高桥聪教授
感染控制/临床检验医学系
札幌医科大学医学院

在全球范围内，广泛用于治疗尿路感染（UTI）抗生素的耐药性流行率正在上升。¹抗菌药物的安全性也值得关注，尤其是在长期或反复感染的情况下。² 因此，临床上需要更多抗菌药物，以解决治疗尿路感染的关键障碍。³

日本的高桥聪教授，基于其丰富的临床经验，就急性单纯性尿路感染（auUTI）和复杂性尿路感染（cUTI）的有效治疗策略分享了其见解。

1问: 请描述日本auUTI和cUTI的病因和流行病学概况。

auUTI和cUTI之间的区别在于泌尿道中是否存在任何疾病状况。具有正常免疫力的健康个体可能会受到auUTI的影响，而cUTI则伴随着全身或局部免疫系统的恶化。在auUTI中，健康年轻女性膀胱炎的患病率非常高，因此，auUTI是女性的常见病。日本女性中auUTI的患病率与日本以外的女性相似。

cUTI的情况有两种：一是当任何外源性材料（如导管）插入泌尿道，二是当患者由于现有的全身性或泌尿道疾病而容易发生UTI。因此，无论患者的年龄多大，都可以观察到cUTI，尽管它在老年人中更为常见。

cUTI没有流行趋势，而一些研究报告称auUTI在夏季更为普遍。^4,5相比之下，其他研究报告指出，没有发现auUTI的显著季节性，并且季节性随着年龄的增长而降低。^6,7教科书内资料显示，腐生葡萄球菌是夏季auUTI的常见病原体；然而，我觉得情况并非如此，在临床实践中没有观察到auUTI的季节性趋势。日本的年龄和性别流行趋势应该与日本以外的相似。

2问: 请概述auUTI和cUTI的推荐治疗策略。

全球均推荐喹诺酮类药物保护治疗。⁸然而，我们的目标始终是治疗患者，以获得更好的结果；我认为在必要的时候应该给患者最优化的治疗。

对于auUTI的治疗，喹诺酮类药物具有卓越的抗菌性能，对广谱细菌有效；因此，治疗可以在短时间内完成。目标治疗周期为3-7天，具体取决于使用的抗生素。例如，使用头孢菌素类药物7天见效，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶和喹诺酮类药物各为3天见效。

复查患者的治疗效果非常重要。如果在施用抗生素后未观察到任何效果，则应考虑感染以外的其他诊断。

发热情况主要决定了cUTI的适当治疗。cUTI伴随发热至少需要1周的治疗。治疗期应根据多个方面来确定，例如有无尿路梗阻。我认为cUTI的最佳治疗是在早期评估尿路异常，并在施用抗生素的同时提供适当的治疗。当仅观察到无发热的尿路感染症状，且排除其他致病因素时，治疗策略的目标是尽可能缩短为期一周的治疗时间。

auUTI患者多为门诊患者，而cUTI患者可能是门诊患者或住院患者。

在日本，一旦怀疑是UTI，患者就应进行尿培养试验。人们共识认为，在治疗开始前，应进行尿培养试验。但是，如无法立即获得试验结果，则通常会开始经验性治疗，直到获得结果为止。

至于是否在经验性治疗中使用喹诺酮类药物，似乎并非所有医生都认为喹诺酮类药物是治疗cUTI的一线药物，因为有些患者正在联合使用其他药物。至于疗程，头孢类抗生素可开7天，其他抗生素可开更短时间，视病人偏好确定。此外，必须考虑药物副作用对病人的影响，因此，喹诺酮类药物应被视为各种治疗选择之一。基于综合评估(包括患者的症状、偏好和副作用)来制定治疗策略十分重要，而不是遵循指南和限制某些药物的使用。

3问: 在日本，临床使用西他沙星治疗auUTI和cUTI的临床作用和疗效如何？根据您的经验，与用于auUTI和cUTI治疗的其他氟喹诺酮类药物和抗生素相比，是否能发现西他沙星的优势？

西他沙星具有显著的抗菌特性。喹诺酮类药物对尿路感染病原体的抗菌活性非常高，因此喹诺酮类药物可以替代注射用抗生素。例如，如果患者住院3天打点滴，并希望出院重返工作岗位，而其仍需要4天治疗期，则西他沙星可以是一个非常好的治疗选择。西他沙星能很好地渗透到泌尿系统的组织中，并具有显著的抗菌活性。此外，由于西他沙星的广谱抗菌活性，耐药菌的药敏性很高。西他沙星的另一个优点是，当怀疑病原体为耐药菌时，其可以用于无法住院的患者。

4问: 西他沙星的安全性和耐受性如何？根据您的经验，与用于auUTI和cUTI治疗的其他氟喹诺酮类药物和抗生素相比，是否能发现西他沙星的优势？

西他沙星非常安全。根据我的经验，我在临床实践中开了西他沙星后没有发现任何问题。我观察到旧喹诺酮类药物的各种副作用，特别是癫痫发作和光敏反应。

至于耐受性，我们在为非淋菌性尿道炎开具西他沙星100mg，每天两次的处方之后，未发现任何问题。因此，与旧的喹诺酮类药物相比，西他沙星的安全性和耐受性都非常好。此外，我相信即使与新的喹诺酮类药物相比，西他沙星的处方也不会出现安全问题。⁹

在日本，由于西他沙星是由医疗健康保险承保, 因此是治疗生殖支原体感染尿道炎的一线药物。除西他沙星外，其他抗生素对生殖支原体效果不佳，如果确定细菌对西他沙星产生耐药性，则没有可用的治疗选择。抗生素的恰当使用对于西他沙星的长期可用性至关重要。

5问: 请描述日本UTI病原体中的抗生素耐药趋势/模式——特别是UTI病原体中的氟喹诺酮耐药性。

大多数auUTI是由大肠杆菌（E.coli）引起的，少数由其他细菌，如肺炎克雷伯菌和腐生链球菌引起。日本在2009年至2010年间进行的一项监测研究报告称，大约10%的氟喹诺酮类药物耐药大肠杆菌（仅限于耐西他沙星大肠杆菌时为1%–2%）从患有auUTI的绝经前或绝经后妇女中分离出来。¹⁰然而，氟喹诺酮类药物耐药大肠杆菌的比例最近一直在增加。

喹诺酮类药物对细菌的耐药性存在地区差异，尤其是在auUTI患者中。例如，由于在北海道札幌市几乎没有观察到喹诺酮类耐药菌，我们在临床实践中治疗患者通常没有任何困难。相比之下，其他地区的喹诺酮类药物耐药性可能更高。

与auUTI一样，cUTI的主要病原体是大肠杆菌；大肠杆菌的比例最多应为40%–50%。革兰氏阳性菌可导致使用导管的患者出现cUTI。在cUTI中，喹诺酮类耐药大肠杆菌和超广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌的比例正在增加。因此，抗生素的恰当使用非常重要，尤其是在cUTI的早期阶段。

虽然大肠杆菌导致auUTI和cUTI的比例不同，发现找准大肠杆菌对治疗策略至关重要。除大肠杆菌外，在泌尿道中的肺炎克雷伯菌几乎没有表现出抗菌素耐药性，但头孢菌素对腐生链球菌的效果越来越差。因此，革兰染色呈阳性时，应考虑使用喹诺酮类药物。

抗菌素耐药大肠杆菌很可能是由于抗生素暴露而发展出来的。大肠杆菌可以是膀胱炎的病原体，但也是正常的菌落；因此，与性传播疾病不同，一个人不会被大肠杆菌感染。可引起泌尿道和膀胱感染的尿路致病大肠杆菌，可引起膀胱炎。然而，即使是尿路致病大肠杆菌被抗生素消灭后，许多同种细菌的宿主已经像正常菌落一样出现体内。在抗生素暴露的情况下保持这些正常细菌（作为宿主）的活力可能会导致抗菌素耐药性。抗生素不仅用于治疗膀胱炎，还用于治疗多种传染病。在这种情况下，一定比例的“好”微生物不断暴露于抗生素。抗生素耐药性可能是正常微生物在抗生素暴露下的生存策略的结果。

6问: 耐氟喹诺酮类病原体的出现如何影响临床医生对auUTI和cUTI患者的治疗？

我们在诊疗时花时间与患者交流，并获取详细信息，如过去的UTI病史、药物使用情况、治疗结果,以及任何副作用情况。如果患者多次服用某些抗生素，则考虑使用其他类型的抗生素非常重要，因为对抗生素有抗药性的细菌可能是导致尿路感染的病原体。我认为管理抗生素的合理使用非常重要，应该落实到临床实践中，以使患者从疼痛中得到缓解，并更快地从排尿时的异常感觉中恢复。

疾病的严重程度是治疗伴随发热的cUTI的关键因素。非重症且能够口服流质的患者可以口服喹诺酮类药物治疗。在需要住院治疗的重症cUTI患者中，cUTI可能是由耐喹诺酮类或产 ESBL细菌引起的。因此，在确认对喹诺酮类药物药敏性之前，应使用可以治疗这些细菌的抗生素。一旦确定病原体，我们将用更适当的抗生素替换原有的抗生素；我们既不会增加注射抗生素的剂量，也不会不必要地推荐抗生素的联合用药。

7问: 西他沙星在这种耐药性的出现发挥什么作用？

毫无疑问，西他沙星是一种极有价值的药物，毫不夸张地说，西他沙星是终极武器。我认为西他沙星与碳青霉烯相当，从某种意义上说，这两种药物一定不能失效。鉴于西他沙星的价值，我们希望它能够长期存在。由于抗菌素耐药性，许多抗生素已经无效。我希望医疗保健专业人员认识到适当使用西他沙星的重要性，并且只在必要时使用它，这样西他沙星才能始终保持有效。

参考文献

1. Concia E, Bragantini D, Mazzaferri F. Clinical evaluation of guidelines and therapeutic approaches in multi drug-resistant urinary tract infections. J Chemother. 2017;29(sup1):19-28.
2. Wagenlehner F, Nicolle L, Bartoletti R, et al. A global perspective on improving patient care in uncomplicated urinary tract infection: expert consensus and practical guidance. J Glob Antimicrob Resist. 2022;28:18-29.
3. Li Y, Yin Y, Peng X, et al. A randomized, active-controlled, multicentre clinical trial to evaluate the efficacy and safety of oral sitafloxacin versus levofloxacin in Chinese adults with acute uncomplicated or complicated urinary tract infection. Ann Med. 2021;53(1):217-226.
4. Sako A, Yasunaga H, Matsui H, et al. Hospitalization for urinary tract infections in Japan, 2010–2015: a retrospective study using a national inpatient database. BMC Infectious Diseases. 2021;21(1):1048.
5. Rossignol L, Pelat C, Lambert B, Flahault A, Chartier-Kastler E, Hanslik T. A Method to Assess Seasonality of Urinary Tract Infections Based on Medication Sales and Google Trends. PLOS ONE. 2013;8(10):e76020.
6. Rosello A, Pouwels KB, Domenech DECM, et al. Seasonality of urinary tract infections in the United Kingdom in different age groups: longitudinal analysis of The Health Improvement Network (THIN). Epidemiol Infect. 2018;146(1):37-45.
7. Simmering J, Tang F, Cavanaugh J, Polgreen L, Polgreen PM. Trends and Seasonal Effects in Hospitalizations for Urinary Tract Infection Differ by Age and Sex. Open Forum Infectious Diseases. 2015;2(suppl_1).
8. Chao YS FK. Fluoroquinolones for the Treatment of Urinary Tract Infection: A Review of Clinical Effectiveness, Cost-Effectiveness, and Guidelines [Internet]. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK543513/. Published 2019. Accessed 12/06/2022.
9. Chen CK, Cheng IL, Chen YH, Lai CC. Efficacy and Safety of Sitafloxacin in the Treatment of Acute Bacterial Infection: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Antibiotics (Basel). 2020;9(3).
10. Hayami H, Takahashi S, Ishikawa K, et al. Nationwide surveillance of bacterial pathogens from patients with acute uncomplicated cystitis conducted by the Japanese surveillance committee during 2009 and 2010: antimicrobial susceptibility of Escherichia coli and Staphylococcus saprophyticus. J Infect Chemother. 2013;19(3):393-403.