施焕中教授

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科–北京呼吸疾病研究所

• 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症学科主任，2019年入选“北京学者”，于2020和2021年连续两年成为中国高被引学者。
• 自1994年开始从事呼吸疾病的免疫学机制和临床研究，主要学术贡献在于：（1）首先将淋巴细胞生物学引入恶性胸腔积液免疫学研究，为恶性胸腔积液发生机制研究开辟了的新领域。（2）系统阐述结核性胸膜炎环境中多种Th细胞的免疫学特征，首次发现胸膜间皮细胞具有呈递抗原的能力。（3）提出IL-27是诊断结核性胸腔积液的可靠指标，其诊断效率优于已知的任何一种可溶性标记物。（4）系统探讨可溶性介质如IFN-γ、腺苷脱氨酶及多种肿瘤标志物对于鉴别诊断良恶性胸腔积液的临床价值，为临床使用这些诊断指标提供循证医学依据。
• 作为通讯作者在Am J Respir Crit Care Med、Am J Respir Cell Mol Biol、Thorax、Chest、以及Eur Respir J等学术杂志发表论文100余篇。

以医疗服务机构为主要研究基地，以患者为研究对象，以揭示疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为目的的研究，就属于临床研究。本文要谈论的是其中的治疗性研究，尤其是随机对照试验（RCT）的意义。

什么是好的临床研究？好的临床研究就是那些研究结果能够引领学科发展方向、改变人们对某一个医学问题的传统观念、改变某种疾病的诊治方案的医学研究。通过这样的好研究，病人将获得更多更符合科学原理的近期和远期裨益。譬如说，发表于2015年发表的SPRINT研究就是一个具有重大意义的卓越研究^[1]，其结果惊动整个医学界，直接导致全世界将高血压病的诊断标准从原来的140/90 mmHg各降低10 mmHg，降为现在的130/80 mmHg。为什么说SPRINT研究是好的研究？因为该研究的结果明明白白地告诉人们：每4名收缩压≥130 mmHg并存在心血管疾病风险、但无糖尿病的患者，因为积极控制了血压就可以避免1人因罹患高血压而死亡^[1]

在我们一贯的观念里，自发性气胸（原发）患者只要出现呼吸困难等症状，或者积气为中大量，就该给予胸穿或置管引流排气。目前，这一治疗理念正在发生重大的变化，这一变化得益于Brown等2020年发表的RCT论文^[2]。该研究指出，对于首发的单侧中大量自发性气胸患者，单纯观察不予以抽气或导管引流排气的保守疗法在明显减少并发症的情况下，其整体效果并没有逊于积极干预组^[2]。注意，这里说的是中大量而不是小量气胸。这项RCT的结果提供足够的证据显示，我们今后在处置气胸即使是中大量的气胸也宜采取更加审慎、更加保守的态度，能不抽气就尽量不抽。在观察过程中，如果患者气胸始终不吸收，呼吸困难持续不缓解甚至加重并出现其他情况，到时再抽气也不迟。

在我们以往的观念中，曾认为过多排出恶性胸腔积液（MPE）会引起体内蛋白丢失过多，导致耗竭状态进一步加重从而缩短生存时间，后来的临床研究结果否认了这样的观点。现在无须再争议，对于MPE患者就该尽可能快地排空所有的液体^[3,4]，并在此基础上胸腔内注入滑石粉，以促使胸膜固定的发生，从而提高患者的生活质量。

要求所有的RCT研究具有十分重大的意义，这个不现实，也没有可能。只要是临床医生在实际工作进行思考，并且对于某个临床问题感兴趣，而过去的知识对此尚无现成的答案，就具有研究的价值。今年5月1日发表在Am J Respir Crit Care Med的STOPPE研究，结果着实让人眼睛为之一亮[5]。来自澳大利亚和英国多家医院的十数名医生将80例肺炎旁胸腔积液患者按2:1比例随机分为两组，一组给予静注地塞米松（每天2次，每次4 mg，给药2天），另一组给予安慰剂。研究显示，全身使用激素不能给患者带来好处。我认为在此之前，大家或许都认为这个临床问题并不十分重要，通常不会考虑使用激素治疗肺炎旁胸腔积液，更相信激素无助于病情的好转。研究者之所以启动该研究，应该是源自于他对这个问题有好奇心：就想知道激素治疗肺炎旁胸腔积液到底有没有好处？如果有好处，哪些？多大？要回答这些问题，唯有拿出证据说话，不然都只能是个人的经验和看法。这就是科学的魅力所在，更是科学研究的初衷。

Eur Respir J今年发表的另一项研究也很有意思。我见过众多反复发生、持续存在的漏出性胸腔积液患者。他们一住院，医生就会立即置管引流以缓解呼吸困难症状。很多患者是带着胸腔引流管住进呼吸科病房的。这么做不违反医学原则，但是不是最佳方案？现在我们知道了不是，反复胸穿——气促症状不能忍受时才穿——更简单、并发症更少、更值得推崇。这个结论得到了明确的证据支持^[6]。

迄今为止，关于MPE的大型多中心RCT全部集中在旨在避免或减少胸前积液形成这个环节。也就是说，在治疗原发肿瘤的基础上促成胸膜固定，是临床管理MPE的主要目标，因为只有胸膜固定了，呼吸困难才得以缓解。关于如何评价胸膜固定的发生及其程度，既往都是各师父各传授，各把戏各变手，著名的IPC–Plus研究采用符合以下2条标准就判断为胸膜固定已经形成：（1）通过留置胸腔导管连续3次引流少于50 ml的液体；（2）引流后胸部X光片显示的“胸水征”低于一侧胸腔的25%^[7]。无疑，这样的判断指标无疑具有主观性，并不十分准确。为了克服这个问题，SIMPLE研究介绍了一种应用超声确定胸膜固定的新方法^[8]：在锁骨中线、腋中线和肩胛下角线上将一侧胸腔分别分为3等分，这就在胸壁外形成了9个区域。在超声在观察到肺滑动征授1分，可疑2分，无滑动3分。表示胸膜完全不固定的最低分为9分，表示胸膜固定的最高分为27分。这就为评价胸膜固定的形成与否提供了客观的指标。

可以理解，SIMPLE研究的价值不如SPRINT那般重大，但仍然是一项优秀的临床研究，因为研究者采用符合规范的程序完成了研究过程，取得可靠的数据回答了一个重要的临床问题，并提供了一种全新的评价手段。

这里顺便提一下“真实世界研究”。总的说来，关于治疗的真实世界研究结果再重要，也不能与RCT相提并论。实际上，真实世界的研究都是无奈的，人们都是在无法进行RCT的情况下才会提到那样的研究结果。譬如说，罕见疾病和突发传染病便不可能开展RCT。毫无疑问，不能否定真实世界研究的重要性，只是有必要强调，其结果不能成为制定指南或专家共识的高级别证据。

全世界早就进入了循证医学时代，严肃的指南从来不否定医生个人经验的重要性，而是努力为推荐或推翻某种诊疗程序提供最佳证据。还没有证据的疗法不等于没有疗效，需要做的事情是找到有效的最佳证据。

参考文献

1. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2103-2116. doi: 10.1056/NEJMoa1511939. PMID: 26551272.
2. Brown SGA, Ball EL, Perrin K, et al. Conservative versus interventional treatment for spontaneous pneumothorax. N Engl J Med, 2020, 382(5): 405-415. doi: 10.1056/NEJMoa1910775. PMID: 31995686.
3. Wahidi MM, Reddy C, Yarmus L, et al. Randomized trial of pleural fluid drainage frequency in patients with malignant pleural effusions. The ASAP trial. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 195(8): 1050-1057. doi: 10.1164/rccm.201607-1404OC. PMID: 27898215.
4. Muruganandan S, Azzopardi M, Fitzgerald DB, et al. Aggressive versus symptom-guided drainage of malignant pleural effusion via indwelling pleural catheters (AMPLE-2): an open-label randomised trial. Lancet Respir Med, 2018, 6(9): 671-680. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30288-1. PMID: 30037711.
5. Fitzgerald DB, Waterer GW, Budgeon C, et al. Steroid therapy and outcome of parapneumonic pleural effusions (STOPPE): A pilot randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med, 2022, 205(9):1093-1101. doi: 10.1164/rccm.202107-1600OC. PMID: 35081010.
6. Walker SP, Bintcliffe O, Keenan E, et al. Randomised trial of indwelling pleural catheters for refractory transudative pleural effusions. Eur Respir J, 2022, 59(2): 2101362. doi: 10.1183/13993003.01362-2021. PMID: 34413152.
7. Bhatnagar R, Keenan EK, Morley AJ, et al. Outpatient talc administration by indwelling pleural catheter for malignant effusion. N Engl J Med, 2018, 378(14): 1313-1322. doi: 10.1056/NEJMoa1716883. PMID: 29617585.
8. Psallidas I, Hassan M, Yousuf A, et al. Role of thoracic ultrasonography in pleurodesis pathways for malignant pleural effusions (SIMPLE): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med, 2022, 10(2): 139-148. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00353-2. PMID: 34634246.