Preecha Montakantikul医生
泰国玛希隆大学药剂学院药学系临床药学副教授

Taniya Paiboonvong医生
药剂师以及泰国兰实大学药剂学院讲师

西他沙星是一种广谱氟喹诺酮类药物，对多种病原体具有抗菌活性，口服后迅速被吸收，具有较高的生物药效率¹。最近的证据表明，西他沙星等抗菌药物的药代动力学和药效学之间存在相关性。这项发现将有助于预测对抗微生物病原体的临床结果。¹

泰国的Preecha Montakantikul医生和Taniya Paiboonyong医生全面介绍了西他沙星的药代动力学/药效学，以及它在治疗细菌感染患者方面的应用和好处。

1 问：与其他抗菌药物相比，西他沙星有哪些药代动力学特征使其成为具有吸引力的治疗方案？

Paiboonvong医生：西他沙星自2008年起在日本获批准为口服药，随后于2011年在泰国获批准用于治疗泌尿道感染，包括上、下呼吸道感染。它是一种有效的呼吸道氟喹诺酮类药物，对引起肺炎的主要致病菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）具有抗菌活性。每天两次，每次50或100毫克的西他沙星疗程能够达到临床剂量研究显示治疗呼吸道感染的药代动力学/药效学目标值，即根除率分别为96.4%（fAUC0-24h/最低抑制浓度≥30）和96.3%（fCmax /最低抑制浓度≥2）。^1,2最重要的是，西他沙星对多重耐药致病菌显示出良好的抗菌活性，尤其是针对鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌是亚洲地区院内感染的主要原因。此外，西他沙星的血浆药代动力学表现出良好的生物药效率。它的吸收迅速，并广泛分布于各种组织和体液中。西他沙星在肺炎重症患者中还表现出了与高渗透率到肺泡上皮细胞液体有关的理想药代动力学，大约为85-100%。³因此，与β-内酰胺类抗生素或粘菌素相比，西他沙星是治疗肺炎的有利选择。

2 问: 在您看来，包括西他沙星在内的氟喹诺酮类药物的相对效价是否可以用药代动力学和药效学的差异来解释？

Montakantikul医生：西他沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，对各种需氧、厌氧、革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌具有浓度依赖性的杀伤活性。根据谷川原等人的群体药代动力学研究显示，西他沙星的表观分布容积为1.72 L/kg。¹这可以解释西他沙星在达到治疗水平的各种身体组织中的广泛分布。此外，西他沙星通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ发挥作用。据报告显示，与其他氟喹诺酮类药物相比，西他沙星的抑制活性更强。²

3 问：西他沙星的群体药代动力学分析表明，协变量的变化会影响药代动力学参数。^1,3这些药代动力学变化对西他沙星治疗方案和潜在的临床结果有什么影响？

Paiboonvong医生：群体药代动力学模型对于帮助识别以及了解可能影响药物处置和疗效的人口统计学协变量非常重要。在接受西他沙星治疗的日本呼吸道感染患者的药代动力学-药效学临床数据分析中发现肾功能（肌酐清除率）是影响西他沙星浓度的最重要协变量。¹这可以用大约70%的受试者在尿液中排出的药物原型累积量来解释。¹此外，其他因素，如体重、年龄和空腹状况，对Cmax和Tmax只有很小的影响。¹

我们对泰国肺炎重症患者的药代动力学和西他沙星进入肺泡上皮细胞液体的渗透性进行了研究。³上皮细胞液体与游离血浆浓度最大比率的平均值±标准差（中位数）为1.02±0.58（1.33），基于平均和中位数AUC_0-8的渗透率分别为0.85和μg.h/ml。结果显示，西他沙星能很好地渗透到上皮细胞液体中。然而，在这些患者中，观察浓度变化时发现分布容积和清除率分布范围广，其中平均值±标准差（中位数）分别为3.13±2.51（2.35）L/kg和246.13±136.00（200.86）mL/min。³这些可以解释为重症病人生理变化的影响（如低蛋白血症和肾脏清除率增强），肺炎的严重程度也可能对西他沙星的渗透产生影响。这突出了药代动力学参数在引起药物暴露变化中的重要作用。根据现有的药代动力学/药效学数据，西他沙星对治疗由耐药性病原体引起的严重肺炎和细菌感染有潜在的好处。

4a问：由于缺乏确定的治疗方案，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的出现给治疗带来了重大挑战。⁴对于西他沙星对抗耐氟喹诺酮类分离株（包括耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）的效果，您有什么看法？

Montakantikul医生：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌是造成全球高死亡率的一个主要多重耐药菌。针对由耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的感染的治疗方案仍然非常有限。目前，临床上使用的是粘菌素或多粘菌素B、高剂量的舒巴坦和高剂量的替加环素。但是，由于对肾脏有潜在的毒性，粘菌素和多粘菌素B的使用仍然是一个主要问题。一些新的抗生素，如依拉环素和头孢地尔，在许多国家还不能使用。⁴

在泰国，至少有两项体外研究说明了西他沙星对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的疗效。Paiboonvong等人从泰国所有地区的13家三级医院收集了350株鲍曼不动杆菌临床分离株，评估了西他沙星在分离株中的体外活性，发现278株临床分离株（79.43%）是多重耐药的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。⁵当最低抑制浓度折点为≤1和≤2 ug/mL时，对西他沙星的敏感率分别为64.03%和90.65%。⁵  西他沙星的最低抑制浓度范围为≤0.0625-8 ug/mL，西他沙星的50%最低抑制浓度和90%最低抑制浓度分别为1 ug/mL和2 ug/mL。⁵其他对比药物，包括环丙沙星，敏感率为8.27%，但粘菌素除外，粘菌素敏感率为85.25%。⁵  Rodjun等人做了另一项体外研究，收集了泰国的300株鲍曼不动杆菌临床分离株，其中有258株（86%）是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌分离株，他们评估了西他沙星和粘菌素在分离株中的协同效应。⁶在耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌分离株中，粘菌素和西他沙星的50%和90%最低抑制浓度分别为2/4 mg/L和1/2 mg/L。⁶  在耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌分离株中，粘菌素和西他沙星的敏感率分别为87.2%和96.5%。⁶  西他沙星和粘菌素的结合使粘菌素的50%和90%最低抑制浓度由2/4 mg/L分別降至0.5/1 mg/L，使西他沙星的50%和90%最低抑制浓度由1/2 mg/L分別降至0.5/1 mg/L。⁶两种抗生素的敏感率也增加到99%以上。⁶  因此，根据这些体外研究，即使是在耐环丙沙星菌株中，西他沙星在对抗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌方面也有潜在的优势。

4b问：在确定合理的西他沙星剂量方案以控制细菌感染同时降低抗生素耐药性风险方面，药代动力学–药效学特性的作用是什么？

Montakantikul医生：由于耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌等多药耐药性病原体急剧增多，优化抗菌药物剂量方案的策略越来越受关注。在应用中将药代动力学/药效学分析与蒙特卡洛模拟相结合，可以优化抗生素制剂的剂量方案，以保持其治疗价值。在这方面，蒙特卡洛模拟是一种先进的统计建模工具，有助于预测不同治疗方法可能得到的结果和目标的实现程度。许多关于抗生素制剂的蒙特卡洛模拟研究表明，蒙特卡洛模拟在确定抗生素剂量方案（包括西他沙星的组合物）方面具有优势。我们正在进行的一项研究（未发表的数据）表明，用于对抗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的西他沙星的适当剂量要高于推荐剂量。因此，西他沙星的药代动力学/药效学特性可以帮助我们确定最佳剂量方案，得出更合理和个体化的剂量方案，以减少用药不足或用药过度的情况。

参考文献

1. Tanigawara Y等，《感染与化疗》，2013年；19（5）：858–66。
2. Keating GM等，《药物》，2011年；171（6）：731–44。
3. Paiboonvong T等，《抗菌物和化学疗法》，2019年；63（10）：e00800–19。
4. Bartal C等，《传染病与治疗》，2022年；11（2）：683–694。
5. Paiboonvong T等，《亚洲药物制剂科学》，2020年；47（1）：37–42。
6. Rodjun V等，《抗生素》，2020年；9：516。