杨文杰 教授

主任医师、教授、硕士研究生导师。天津市第一中心医院感染科主任。国家卫健委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专委会感染工作组委员，国家卫健委医院感染控制标准专业委员会委员，国家卫健委医疗机构感染防控专家委员会委员，中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专委会副主任委员，中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委、天津市主委，中国医师协会感染科医师分会委员、天津市医师协会感染科医师协会会长，天津市中西医结合学会感染性疾病专业委员会主任委员，天津市卫生健康委抗菌药合理应用管理专家委员会办公室主任、感染性疾病质控中心主任、发热门诊质控中心主任，中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会常委，中华医学会感染性疾病分会委员、天津市副主委，中国老年医学会医院感染管理质量控制分会常委，天津市预防医学会医院感染控制分会副主任委员。《中华临床感染病杂志》、《药物不良反应杂志》、《临床肝胆病杂志》等杂志编委 《中华传染病学杂志》、《Infectious Diseases ＆ Immunity》、《中国药物警戒》等杂志审稿专家。

导语：喹诺酮类抗菌药物精进迭代，因抗菌谱广，生物利用度好，组织分布广等优势，已成为临床应用最为广泛的抗菌药物之一。

目前喹诺酮类抗菌药物（简称“喹诺酮”）临床广泛适用于多种系统感染的治疗。自第一代药物1962年上市后，喹诺酮经历了半个多世纪的迭代史，终于以其广泛的抗菌谱、突出的抗菌活性以及生物利用率高、不良反应少、组织分布广、半衰期长等优势，在临床抗感染治疗中确立了重要地位。

近年来新冠疫情起伏不定，病毒感染对患者的呼吸道构成了严重影响，新冠合并或继发细菌感染患者的抗菌治疗也成了临床上备受关注的话题。基于此，“医学界”传媒诚挚邀请到了天津市第一中心医院杨文杰教授针对新冠疫情期间喹诺酮的临床应用展开探讨。

1问：从第一代喹诺酮上市至今，经过长期的发展，当前喹诺酮已成为临床应用最为广泛的抗菌药物之一。能否请您结合抗菌谱、药敏数据、药代动力学/药效学（PK/PD）以及临床应用经验等，对经典的传统/新型氟喹诺酮（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西他沙星）在呼吸道感染领域等应用的特点及差异性作出解读？

喹诺酮类上市至今已经应用了60年有余。第一代喹诺酮以萘啶酸为代表，抗菌谱较窄；第二代喹诺酮虽抗菌谱有所扩大，但总体而言仍与第一代相似，主要用于治疗尿路感染和肠道感染。目前临床常用的新型喹诺酮类药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西他沙星等，已展现出多种临床治疗优势。

新型喹诺酮与过去的喹诺酮相比，具有抗菌谱更广、抗菌活性更强、体内分布更广、PK/PD参数更优等特点，不但口服生物利用度高、蛋白结合率低（蛋白结合率高的药物可能影响感染患者的临床疗效），并且大多具备静脉和口服剂型，便于静脉序贯口服治疗。此外，除莫西沙星以外，均主要经肾脏排泄，因此不仅适用于呼吸系统感染、腹腔感染等，也常用于泌尿系统抗感染治疗。

环丙沙星——老当益壮：环丙沙星作为经典老牌氟喹诺酮，对肺炎链球菌抗菌活性较差，且对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体抗菌活性差，因此不适用于治疗社区获得性肺炎（CAP）。但由于其具有显著的铜绿假单胞菌肺炎治疗效果，临床上更多被用于治疗医院获得性肺炎（HAP）。同时，环丙沙星也是最早被用于治疗非结核分枝杆菌（NTM）病的药物。

莫西沙星——锋芒毕露：莫西沙星除了对CAP常见病原体（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及非典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌）以及吸入性肺炎常见的脆弱拟杆菌等厌氧菌有突出的抗菌活性，还对社区性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）也具备较好的抗菌效果，同时也是嗜麦芽窄食单胞菌（HAP、VAP常见病原体）的“抗菌强者”，也常用于耐药的结核和部分非结核分枝杆菌感染的治疗。

左氧氟沙星——中规中矩：左氧氟沙星兼顾上述两种药物的抗菌活性，因此无论在CAP还是HAP都有用武之地，但对铜绿假单胞菌和肺炎链球菌的抗菌活性又分别弱于环丙沙星和莫西沙星。在安全性方面，左氧氟沙星肝损伤、对心脏QT间期的影响较小，耐受性也更好。国际公认的左氧氟沙星给药剂量为750mg qd，相比之下，国内由于所用剂量更少，限制了其最大药效的发挥。

西他沙星——后起之秀：2019年，新型喹诺酮西他沙星在中国上市，该药物的抗菌谱更广，临床上对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、需氧菌、厌氧菌、耐药菌以及一些非典型病原体均具备抗菌活性，适应症包括尿路感染、肠道感染、呼吸道感染和妇科、耳鼻喉科、牙科、皮肤相关感染等多种感染性疾病。因分子式结构中含有顺式氟环丙胺基团，西他沙星不但具有良好的药代动力学特性，其体外抗菌活性也比大多数喹诺酮更强，并能有效降低患者的不良反应发生率。

日本和中国数据均提示，西他沙星较以往喹诺酮在抗菌活性方面全线增强，对革兰阳性球菌（包括耐青霉素肺炎链球菌、苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌等需氧菌，消化链球菌等厌氧菌）、革兰阴性杆菌（包括大肠埃希菌等肠杆科菌，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等需氧菌，梭杆菌属等厌氧菌）、非典型病原体（包括支原体、衣原体、军团菌）均有较好抗菌活性，并且不易产生耐药。中国研究显示，环丙沙星耐药大肠埃希菌对西他沙星敏感率高达72.5%。

表1 铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感性（S）和耐药性（R）¹

表2 MRSA对抗菌药物的敏感性和耐药性¹

2问：肠杆菌科细菌是泌尿生殖系统感染的主要致病菌。能否请您结合经典的传统/新型氟喹诺酮（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西他沙星）各自的特点，谈谈不同喹诺酮在泌尿生殖感染治疗中的临床优势？它们之间存在哪些差异性？

 泌尿生殖道感染的病原菌主要以肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌等）为主，部分结石、梗阻、留置植入装置的患者，还可出现铜绿假单胞菌感染。此外，部分女性患者可出现肠球菌尿路感染。当前，大肠埃希菌对环丙沙星、三代头孢菌素的耐药率超过50%，社区性尿路感染病原体的耐药现象也已较为常见。

在治疗方面，上、下尿路感染治疗药物的选择不可一视同仁。左氧氟沙星等药物因尿液浓度较高，而喹诺酮类为浓度依赖性抗菌药，即便在耐药情况下也能实现较好的抗菌作用，可用于治疗膀胱炎、尿道炎等下尿路感染。而上尿路感染治疗则不仅于此，因上尿路肾脏血运丰富，其抗菌治疗除了需考虑尿液中的抗菌药浓度，还应保证具有足够的血药浓度，以避免患者罹患尿源性脓毒血症。

组织浓度以及肾脏排泄率是尿路感染治疗中必须考虑的关键要点。环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西他沙星经肾脏代谢的比例有所不同：环丙沙星口服制剂的肾脏代谢率为40%-50%、静脉制剂为50%-70%，西他沙星口服药物后肾脏代谢率为78%，左氧氟沙星肾脏代谢率为80%-86%，而莫西沙星肾脏代谢率仅20%。因此，莫西沙星通常不作为尿路感染的抗菌选择，更应考虑将环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星作为优选。

近年来，病原菌的耐药问题广受关注。若上尿路感染患者所检出的病原菌为大肠埃希菌，由于该类菌株对环丙沙星、左氧氟沙星普遍存在耐药性，除非尿培养结果显示病原菌对药物敏感，否则通常不将这两类药物作为经验性治疗首选。而西他沙星对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌(包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株)等均有较好疗效。即使由于多种机制如主动外排、gyrA、gyrB和parC、parE的基因突变、膜通透性改变等所致喹诺酮耐药的大肠埃希菌，西他沙星也能有效发挥抗菌活性，可作为临床上治疗尿路感染的优选方案。

3问：当新冠患者有抗菌药物治疗指征时，呼吸喹诺酮和β–内酰胺类抗菌药是临床上常用的治疗方案。请您结合个人临床经验谈谈，呼吸喹诺酮（左氧氟沙星、莫西沙星、西他沙星）对不同治疗场所的患者分别有哪些临床应用价值？

近年来，随着新冠病毒不断蔓延及传播，部分患者因呼吸道及肺泡上皮损伤、支气管廓清功能损害、细胞免疫受损等而易合并细菌感染肺炎。在合并感染的病原体方面，年轻新冠CAP患者所检出的致病菌与一般CAP病原菌种类相似，有基础疾病的老年CAP患者则以合并肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌感染更为多见。住院期间，尤其重症、合并较多、生活不能自理的患者，宜发生院内获得性感染，其中以HAP/VAP居主要地位，其他包括尿路感染、导管相关血流感染皮肤软组织感染等。

在启动抗感染治疗前，应先判断患者属于单纯的新冠病毒感染还是新冠病毒合并细菌感染。除常规的白细胞总数、中性粒细胞比例以及淋巴细胞计数，还可将降钙素原（PCT）作为参考指标。对PCT<0.05的患者通常不考虑细菌感染，而合并严重基础疾病且经Curb-65评分或肺炎严重程度（PSI）评分评估后确认病情较重的中型新冠病毒感染患者，PCT>0.1时则应完善病原学检查并合理使用抗菌药，并通过监测服药后PCT指标的变化来规划停药时间。

对于考虑合并细菌性肺炎的新冠病毒感染患者，因其病情复杂，更须慎重选择治疗方案。普通病区的非重症患者，治疗上应选择能覆盖非典型病原体的抗菌药物；入住ICU的重症患者需经验性覆盖MRSA。由于一、二代头孢菌素口服制剂（头孢氨苄和头孢克洛等）生物利用率较低且细菌耐药率普遍较高等劣势，呼吸喹诺酮（左氧氟沙星，莫西沙星，西他沙星）更适合成为临床上病毒合并细菌感染的CAP治疗的更优选择。

HAP以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌与金黄色葡萄球菌为主要病原菌，有基础疾病的患者，我们应该更加警惕特定病原菌感染及耐药风险。例如糖尿病病史的新冠患者则具有较高的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险。此外，由于新冠患者应用激素的频率上升，铜绿假单胞菌感染风险也由此增加。西他沙星对于鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌等敏感菌均优于其他喹诺酮类。碳青霉烯类抗菌药耐药的鲍曼不动杆菌HAP，则可尝试西他沙星与多黏菌素等联合治疗方案。

另外，因大部分喹诺酮类药物具备口服剂型，能更好地提供序贯治疗，有利于缩短患者的住院时间。总体而言，喹诺酮类抗菌药物经过不停地更新迭代，为我们临床提供了更优的喹诺酮类治疗方案的选择，也以其更佳的临床疗效为患者带来最大的获益。

 参考文献：
1. 李耘,郑波,吕媛,薛峰,张秀珍,胡云建,金玉芬,胡志东,赵建宏,潘世扬,李华茵,俞云松,李艳,刘文恩,刘德华,费樱,刘智勇,徐修礼,裴凤艳,孟灵,季萍,汤进,符惠群,朱镭,王珊,张佳,王青,刘姚姚.中国细菌耐药监测(CARST)研究2019-2020革兰氏阴性菌监测报告[J].中国临床药理学杂志,2022,38(05):432-452.