褚海青  博士，教授，主任医师，博导
上海市肺科医院，呼吸与危重症医学科，科主任

学术任职：
中华医学会结核病分会非结核分枝杆菌（NTM）专委会常务委员
中国防痨协会结核病转化医学专业分会常务委员
上海市医学会感染与化疗专科分会委员
上海市医学会内科专科分会委员
上海市医师协会运动医学医师分会委员
上海市医院协会重症医学管理专业委员会委员
上海市科技专家库专家

主要业绩：
先后主持国家自然科学基金及省部级课题12项
以第一或通讯作者在AAC、JCM、JID、IJAA等杂志发表SCI论文50余篇
获上海医学科技奖三等奖

导语：NTM病的诊治不仅要遵循指南，也要根据患者个体化反应。

非结核分枝杆菌（NTM）是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称，NTM病是指人体感染了NTM，并引起组织、脏器的病变¹，以NTM肺病发病率最高。

近年来，随着诊断水平的提升，NTM病的发病率和患病率呈增长趋势，在一些国家和地区甚至超过了结核病，成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。本期我们邀请上海市肺科医院呼吸与危重症医学科褚海青教授，与大家分享NTM病的诊断及抗感染治疗之道。

NTM病抬头趋势值得关注，以下人群需要关注疾病风险
褚海青教授首先指出，国外研究结果显示NTM病患病率持续增长。然而NTM病在中国并非强制报告疾病，且近年来缺乏大规模的流行病学研究，因此其明确的流行病学数据尚未可知。我国2010年的全国大样本结核病流行病学调查显示，NTM的分离率可达22.9%¹，与1979年（4.3%）、2000年（11.1%）数据相比，NTM病呈明显上升趋势。

NTM菌种繁多，达190余种，由于大部分病原菌属于条件致病菌，发病风险与宿主及环境因素密切相关。其中，宿主因素主要包括肺部基础疾病（如支气管扩张、囊性肺纤维化、间质性肺病、肺泡蛋白沉积症、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等），结缔组织疾病，胃食管反流，肿瘤，器官移植，放化疗及免疫治疗等。而环境因素包括如外伤、整形手术、注射、针灸等。

需要指出的是，部分疾病与NTM病之间看似风马牛不相及，但其实互相影响，互为因果，例如胸部术后的结构性改变可能导致胸腔引流不畅，进而为NTM感染创造条件。肿瘤相关放化疗及器官移植等患者免疫功能受损，进而增加其NTM感染风险，NTM病是器官移植受体患者最重要的死亡相关因素之一。

褚海青教授强调，由于危险因素的多样性，临床医生在接诊部分患者时需要警惕NTM病可能，例如对于接受非正规有创整形手术、非一次性针灸针针灸的患者，需要警惕因消毒不彻底而导致的NTM感染。渔民、农业工作者等特殊人群，也需要注意环境因素引起的NTM病。

从临床到指南，如何规范化诊断NTM病患者？
目前NTM肺病的诊治主要参照中华医学会结核病学分会《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》¹及欧洲呼吸协会、欧洲临床微生物与感染性疾病协会、美国胸科协会和美国感染性疾病协会2020年版《非结核分枝杆菌肺病临床实践指南》 ²。

NTM 肺病的诊断应通过临床表现、影像学表现、病原学及病理检查结果进行综合判断。一般而言，NTM肺病的临床症状包括咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、盗汗、低热、纳差等，症状可轻可重，部分患者也可能没有症状。胸部影像学表现则多种多样，多部位小结节，支气管扩张，尤其右中叶，左侧舌段，空洞等病变都可能是NTM肺病的表现。

NTM肺病诊断以病原学检查为主，标本来源主要为四类，①痰标本必须是两次不同的独立标本NTM培养阳性并鉴定为同一菌种；②支气管肺泡灌洗液标本NTM 培养和（或）分子生物学检测一次阳性；③肺活检分枝杆菌病组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性）， 且NTM培养和(或)分子生物学检测阳性；④肺活检分枝杆菌病组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性）,且1次及以上痰或支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液中NTM培养和(或)分子生物学检测阳性。

需要强调的是，NTM与结核两者虽均为抗酸染色阳性分枝杆菌，结核有传染性，但NTM大多为条件致病菌，非传染性疾病，但两者的临床症状类似，影像学表现也非常相似，临床鉴别诊断可能存在一定困难，结核感染T细胞斑点试验技术（T-SPOT试验）和X-pert技术有助于诊断，最重要是病原菌得明确。获得高质量的标本至关重要，无污染的组织标本，包括气管镜下肺活检，EBUS纵隔淋巴结穿刺，及经皮肺穿刺，气管镜肺泡灌洗液，下呼吸道标本等。

既往NTM病的诊断存在很多困难，精准培养耗时长达2个月，患者无法等待如此长的时间。此外，标本的获取也是一大难题，许多医院因此放弃了NTM病的辅助诊断技术。但随着下一代测序技术（NGS）的问世和分子生物学技术的改善，NTM病的快速检测的优化诊断成为了可能。

如果通过培养发现NTM能否确诊为NTM病？褚海青教授指出，一方面需要考虑标本的类型、细菌定植以及标本受污染的可能。另一方面结果的判读必须符合病原学诊断的原则，仅依靠一次痰液培养的结果并不能对该疾病进行诊断，如果为肺泡灌洗液、血培养或组织液培养出NTM，结合临床，影像，综合判断后可以诊断。由此可见，NTM病的诊断离不开临床医生的把关，既不能过度诊断，也不能漏诊。

高耐药环境下，NTM病治疗有何破局之道？
NTM肺病的治愈标准分为两种，临床治愈和病原微生物的转阴，后者是关键点。目前NTM普遍耐药严重，面对临床高耐药困境，褚海青教授认为，应区分NTM的不同类型，包括快生长型（以脓肿分枝杆菌为代表）和慢生长型（例如胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌等），然后根据不同病原体制定不同制定方案，《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》对此有明确的推荐。以堪萨斯分枝杆菌为例，给出对未经治疗的患者应进行利福平药敏试验，对于利福平敏感和耐药的患者，推荐了不同治疗药物，敏感者可以选择利福平、异烟肼/克拉霉素、乙胺丁醇。如果存在耐药，则推荐莫西沙星、阿奇霉素/克拉霉素、乙胺丁醇、氯法齐明/利奈唑胺。由于莫西沙星存在一定的社区耐药情况，可能采取其他喹诺酮类替代。指南也明确指出，如果存在某一种药物耐药，可以采取同类药物替代的做法。

脓肿分枝杆菌复合群需要根据大环内酯类药物敏感或耐药选择治疗方案（Clin Infect Dis. 2020），对于大环内酯类药物敏感的患者，分初始治疗阶段可选择包含大环内酯类药物的至少3种活性药物，如注射药至少一种，阿米卡星、亚胺培南/头孢西丁、替加环素，口服药阿奇霉素/克拉霉素，氯法齐明、利奈唑胺，疗程至少一个月。持续阶段选择2-3种口服/吸入的活性药物。对于大环内酯类药物耐药的患者，要在上述大环内酯敏感治疗方案的初始、持续阶段都再加1种活性药物，尽管大环内酯类药物耐药，但是鉴于其免疫调节活性，治疗方案仍应包括阿奇霉素/克拉霉素。指南明确治疗疗程，痰菌培养阴转后1年，由于疗程较长，需要关注患者的不良反应如肝，肾功能，血三系减少、周围神经病变等，如果患者不能耐受治疗，也不能机械照搬指南，而需要根据药敏试验及时调整治疗方案。

对于指南推荐的喹诺酮类药物，褚海青教授团队曾进行研究，对西他沙星、奈诺沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、加雷沙星、环丙沙星、司帕沙星、德拉沙星等九种喹诺酮类药物进行NTM的体外及细胞试验，发现西沙他星药敏显示：快生长型NTM如脓肿分枝杆菌、慢生长型NTM如胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌最低抑菌浓度（MIC）结果良好，仅为同类药物的1/4甚至1/16。对脓肿分枝杆菌的细胞内实验提示，西沙他星和克拉霉素的胞内作用等同，适用于脓肿分枝杆菌的持续治疗，也可以作为指南中推荐喹诺酮类的同等替代治疗药物。

总结
由于NTM肺病的复杂性和治疗挑战性，遵循指南，规范化治疗的必要性变得尤为重要。临床治疗方案时需要综合考虑患者的病情、NTM药敏、合并症和药物耐受性等因素，优化治疗方案，精准治疗，有望治愈NTM肺病，更好惠及NTM患者。

参考文献：
1. 中华医学会结核病学分会. 非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(11): 918-946.
2. Daley CL, Iaccarino JM, et al. Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline. Clin Infect Dis. 2020 Aug 14;71(4):e1-e36.