柳原克纪教授

长崎大学生物医学研究生院检验医学科教授及会长
长崎大学医院 检验医学科 主任
长崎大学医学院 副院长
日本

抗菌素耐药性（AMR）已成为全世界共同关注的课题。日本于2016年4月发布了关于AMR国家行动计划，并制定了到2020年减少抗菌素使用的具体目标¹。根据最新报告显示，与2013年相比，2019年抗菌药物的使用总量减少10.9%、头孢菌素类减少22.7%、氟喹诺酮类减少18.1%、大环内酯类减少20.6%²。

柳原克纪教授分享了对当前日本社区获得性肺炎（CAP）的抗生素耐药性趋势的见解。

1. 问: 请您说说日本的肺炎的病因和流行病学概况。

CAP现在仍很常见的病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和支原体这三种，以及肺炎葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌和衣原体（C. pneumoniae和C. psittaci），也发现了少见的大肠杆菌和嗜肺军团菌³。

吸入性肺炎的病因除了CAP外，还包括口腔内的厌氧菌（如链球菌和梭杆菌）。

在流行病学方面，肺炎在老年人中更为常见，这与65岁以上人群更容易误吸有关。从秋季到冬季，感冒综合征与呼吸道感染并发的情况很多。尤其是继发于流感的肺炎往往有变得更加严重的倾向。

毫无疑问，随着亚洲各国像日本一样，人口老龄化趋势加深，肺炎患者的数量将会增加。考虑到老年人肺炎的高致死率，这是一个亟需重视的问题。

2. 问: 请您说明一下日本CAP病原体耐药性的趋势和模式，尤其是CAP病原体大环内酯的耐药性。

肺炎链球菌对许多药物产生了耐药性，其中包括青霉素、头孢烯类药物、大环内酯类药物。肺炎链球菌约50%对青霉素有耐药性，约90%对大环内酯类有耐药性⁴。因此，可以说大环内酯类药物几乎不能治愈肺炎球菌肺炎。

青霉素和头孢菌素类药物对流感嗜血杆菌无效，产β-内酰胺酶菌和不产β-内酰胺酶的氨苄青霉素耐药菌的比率达50%～60%左右⁴，并且还持续呈现上升的趋势。

支原体对大环内酯类的耐药性有增有减，但我认为耐药性的存在是毋庸置疑的。

3. 问: 请问对于大环内酯耐药菌的出现，它如何影响临床医生对CAP患者的治疗或预防方法？

我认为它产生了很大的影响。以前，日本的很多医生都依赖大环内酯类药物。恐怕正因为如此，肺炎链球菌和支原体耐药性变得更加强了。现在正如大家所知，大环内酯类药物不能治愈肺炎，也没有医生使用大环内酯类药物了，尤其是对老年肺炎患者。我认为大环内酯类药物仅用于疑似是支原体等非典型性细菌的年轻患者。

4. 问: 请问氟喹诺酮类药物，尤其是西他沙星，在这种出现耐药性的情况下起到什么作用？

西他沙星是一种呼吸性喹诺酮类药物，具有极优秀的特点。呼吸喹诺酮对CAP的所有主要病原体（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体）具有很强的抗菌活性。另一方面，β-内酰胺类药物，如青霉素和头孢烯类，预计只有总量的60%有效，大环内酯类也是如此。因此，呼吸喹诺酮是一种可以安心用于治疗CAP的药物。

西他沙星对CAP的主要病原体肺炎链球菌具有极强的抗菌活性，有数据显示，西他沙星在肺炎链球菌中出现耐药性的频率比其他新的喹诺酮类药物低约1000倍⁵。如上所述，治疗吸入性肺炎在CAP中特别重要。也就是说，它对厌氧菌有效是非常重要的，但西他沙星对厌氧菌具有极强的抗菌活性，预期可以作为治疗吸入性肺炎的药物来使用。

5. 问: 由于日本老龄化问题加深，吸入性肺炎备受关注。以您的经验来看，可以考虑采取哪些治疗策略来管理吸入性肺炎？有没有办法改善对老年患者吸入性肺炎的管理？

早期的诊断和治疗对于老年肺炎患者的治疗十分重要。在诊断上，老年人可能没有发热、咳嗽、咳痰等临床症状，所以即使是有一点身体不适、食欲不振，或者精神不振的症状，也要积极怀疑是否患有肺炎并进行治疗，这十分重要。早期就需要使用适当的抗菌药物以防止病情恶化。我认为重要的是开一种像西他沙星的药物，因为它具有很强的抗菌活性，可以同时击倒肺炎链球菌和厌氧菌。

对于吸入性肺炎的一般预防，医务人员会指导患者适应吸入要求比较高的生活方式，例如吃难以吸入的饮食，进食后不要立即躺下，这也很重要。

我认为可以考虑通过阻断耐药性的治疗方式来改进当前的治疗策略。既然已步入AMR（耐药性）时代，自然会开抗菌活性强的药物。但也要考虑到未来的患者和不会产生耐药性。从这个意义上说，西他沙星是一个非常贴切的选择，因为它具有很强的活性并且难以诱导耐药性。

6. 问: 请您分享您使用西他沙星的经验。

西他沙星是一种口服药，基本上是开给能进食，来门诊看病的肺炎患者（老年人的情况多为吸入性肺炎）。即使是老年和接近中等程度的患者也可以用它来治疗疾病。经观察，大多数患者在第一周就有足够的临床效果。

7. 问: 在访问结束前，请您给我们一些建议。

关于是否应该使用新喹诺酮类药物来对抗肺炎链球菌曾经存在争议，因为大家都担心耐药菌的数量会增加。但是，使用了20年后的今天，耐药菌的数量完全没有增加。而且，西他沙星不太可能在新的喹诺酮类药物中诱导出耐药菌株。因此，我认为使用西他沙星等呼吸系统喹诺酮类药物作为CAP和吸入性肺炎的一线治疗药物极为重要。

参考文献

1. 草间 Y等。Int J Infect Dis 2021;103:154-6.
2. 日本AMR一号健康报告。2020。地址：https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000715546.pdf Accessed: October 2021
3. 日本呼吸学会。JRS 成人肺炎管理指南 2017。地址：https://www.jrs.or.jp/ Accessed: October 2021
4. 柳原 K等。感染化学杂志2017;23:587-97.
5. Gracevit^® 片剂和细粒。药理学研究总结。地址：https://www.pmda.go.jp/drugs/2008/P200800006/430574000_22000AMX00015_H103_2.pdf 2021年10月访问。