文富强教授

四川大学华西医院大内科主任
华西临床医学院内科学系主任
华西医院呼吸内科主任（2005-2013）
生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室主任
我国首位呼吸病学国家杰出青年科学基金获得者
全球慢阻肺诊治策略委员会成员及中国负责人
澳大利亚悉尼大学医学院名誉教授
中国生理学会呼吸生理专委会副主任委员
中华医学会呼吸病分会慢阻肺学组副组长
中国呼吸医师协会慢阻肺工作委员会副主任委员
中国慢阻肺联盟副主席
International Immunopharmacology副主编
Respirology-Case Report、国际呼吸杂志副主编
在国际专业学术杂志发表英文SCI论著两百篇，
被包括NEJM, Nature, JAMA 等国际杂志引用五千余次，
获教育部自然科学奖、中华医学科技奖等三项，
主编出版专著四部、获得国家发明专利五项。

2002年9月-2004年9月由钟南山院士牵头，纳入7省市20245名成年人的中国慢阻肺大型流调数据于2007年发表在《美国呼吸和重症监护医学杂志》上，结果显示40岁以上人群中慢阻肺的患病率高达8.2%。吸烟和环境污染一直都是慢阻肺最主要的发病原因¹。

中国COPD的患者存在大量未诊断人群，已诊断缺少规范化治疗，急性加重频率增加。针对AECOPD的抗感染治疗，本次访谈专家为四川华西医院呼吸科文富强教授，给我们带来AECOPD的抗感染治疗策略新进展。

1. 问: 中国慢阻肺患者数超过1亿，且急性加重频率和重症患者率高

2012年6月至2015年5月之间、由王辰院士牵头完成了中国成人肺部健康研究(CPHS)的首项成果2018年发表于《柳叶刀》。相比于2007年流调数据，整个研究地域覆盖面更广，人群样本量更大，包含约58000例。结果显示：基于2015年全国人口普查数据首次明确我国慢阻肺患者人数近1亿²。

我国慢阻肺不仅患病率高，还有急性加重频率高，严重程度重的特点。纠其根本原因主要有：1、我国慢阻肺人群多集中于农村、经济落后地区，因为经济条件、认知等原因，且吸入制剂因既往价格昂贵，可及性差，造成患者在疾病稳定期未得到规范化治疗；2、因稳定期未得到规范化治疗，吸烟、环境污染等因素的暴露，患者急性加重频率高，且严重程度较为严重。如中国一则报告显示，三甲医院慢阻肺人群中超80%人群为GOLD C组和D组，为高风险人群 。

2. 问:  感染是AECOPD最常见的诱导因素

AECOPD发病机制主要与气道炎症有关。慢阻肺患者气道局部存在慢性炎症，吸烟、雾霾有毒颗粒损伤气道上皮细胞黏液、纤毛的清除功能，破坏气道的固有免疫，导致气道结构紊乱和肺泡破坏，加重气道炎症和气流受限。其次，AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，约80%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据。主要是上呼吸道病毒感染、继发气道细菌感染和病毒与细菌共存的混合感染。小部分为非典型病原体如肺炎衣原体、肺炎支原体等引起感染³。

另外也有多个学说解释呼吸道感染促使AECOPD发生，如细菌阈值学说⁴、呼吸道微生物菌群紊乱⁵、免疫功能低下、营养不良⁶等因素也在AECOPD中扮演着重要的角色。

3. 问: 中国AECOPD铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌检出率高

病毒、细菌或非典型病原体均可诱发AECOPD。2012年《新英格兰杂志》发表的COPD的抗生素预防一文提到，AECOPD急性加重与呼吸道病毒感染相似，包括小核糖核酸病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等；同时也会有细菌定植，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌⁷。

中国AECOPD病原学分布与国外大致相似。但是中国的铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的检出率颇高。其主要原因可能与中国AECOPD患者老年人居多，肺功能差、急性加重频繁高、症状程度重，气管插管患者多等相关，因此在这类患者中铜绿假单胞菌的阳性分离率较高。该研究数据发表在2013年《中华医学杂志》（英文版）⁸，该数据也被《2017年AECOPD诊治中国专家共识》引用³。

4. 问: 不建议推荐降钙素原（PCT）指导AECOPD抗感染方案的选择和评估

降钙素原（PCT）一直被认为在抗感染方案选择及预后评估具有重要的临床意义，然而现在存在争议。

一项关于原降钙素在COPD加重住院患者中的应用的系统综述和Meta分析发现，整体抗生素暴露没有显著减少⁹。在ICU接受治疗的COPD加重患者中，与接受标准抗生素方案的患者相比，使用降钙素原-基础算法启动或停止抗生素与更高的死亡率相关¹⁰。基于这些矛盾的结果，目前建议不能推荐使用降钙素原方案来常规指导慢阻肺急性加重患者抗感染治疗¹¹。

5. 问:  AECOPD的抗感染需要遵循抗感染指征，多维度综合考虑制定抗感染诊疗策略

根据慢性阻塞性肺病全球倡议组织（GOLD）发表 2022版慢性阻塞性肺病诊断、治疗和预防全球策略（GOLD 2022）抗感染治疗指征：对于COPD加重患者，若存在呼吸困难增加、痰量增加、脓性痰三种主要症状者（Anthonisen Ⅰ型)），或存在两种主要症状，其中之一为脓性痰者（Anthonisen Ⅱ型)）；或需要机械通气(有创或无创)者，均应给予抗生素¹¹。我国最新的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》¹² 和《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》均是采用该指征³。

具有抗感染治疗指征患者须给予抗感染治疗。抗感染治疗策略需要多维度考虑，如肺功能损害严重程度，急性加重史、特定病原体感染的危险因素、近期住院史、既往抗菌药物使用史、合并症和/或并发症、病原学流行的特点、有无铜绿假单胞菌危险因素等。对于存在铜绿假单胞菌危险因素和预后不良危险因素患者可以推荐广谱抗菌方案，如喹诺酮类抗菌药物，喹诺酮对非典型病原体同样有效，例如左氧氟沙星等。

6. 问: 广谱，低诱导耐药，安全是AECOPD抗菌药物研究的方向

对于新型抗菌药物的研发方向，需要从这些方面考虑：1、我国慢阻肺患者急性加重频率很高，且急性加重程度很重；2、慢阻肺急性加重治疗不规范，患者对常用的抗菌治疗耐药；3、我国慢阻肺患者多为老人，这些患者可能合并其他疾病，如心脏、肾脏、肝脏等疾病，以及代谢类疾病如糖尿病等。因此，新型抗菌药物的研发应聚焦药物高效、不耐药以及安全。以喹诺酮类举例来说，新型喹诺酮若能保留原有药物的喹诺酮优势，即广谱、不易耐药特性；如果能更具安全性（低剂量，短疗程）就更好。

参考文献

1. Zhong N, Wang C, Yao W, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large, population-based survey[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007 Oct 15;176(8):753-60.
2. Wang C,  Xu J,  Yang L,  Xu Y, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study[J].Lancet, 2018 Apr 28;391(10131):1706-1717.
3. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)[J]. 国际呼吸杂志, 2017, 37(14):1041-1057.
4. 李子龙,赖国祥,林庆安. 细菌感染与慢性阻塞性肺疾病急性加重[J]. 国际呼吸杂志,2008,28(17):1062-1065.
5. 侯东妮,童琳,宋元林. 慢性呼吸道疾病患者呼吸道微生物群研究进展[J]. 微生物与感染,2016,11(5):262-267.
6. 倪楠,林琳,薛运昕,等. 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期营养不良干预与治疗的意义[J]. 中华老年多器官疾病杂志,2017,16(6):437-441.
7. Wenzel RP, Fowler AA, Edmond MB, Antibiotic prevention of acute exacerbations of COPD[J].N Engl J Med, 2012 Jul 26;367(4):340-7.
8. Ye F, He LX,  Cai BQ, et al, Spectrum and antimicrobial resistance of common pathogenic bacteria isolated from patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in mainland of China[J]. Chin Med J (Engl) 2013 Jun;126(12) :2207-2214.
9. Chen K, Pleasants KA, Pleasants RA, et al. Procalcitonin for Antibiotic Prescription in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations: Systematic Review, Meta-Analysis, and Clinical Perspective. Pulm Ther, 2020 Dec;6(2):201-214.
10. Daubin C, Valette X, Thiolliere F, et al. Procalcitonin algorithm to guide initial antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD admitted to the ICU: a randomized multicenter study. Intensive Care Med 2018; 44(4): 428-37.
11. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonarydisease 2022 report[OL].(2021-11-22)[2021-12-15]. https://goldcopd.org/2022-gold-reports-2/
12. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组, 中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021,44(3) : 170-205.