Tran Thi Phuong Thuy医生
传染病专家
热带病科主任
VINMEC国际综合医院综合内科部
越南

多个医学会推荐使用抗生素多药联合疗法治疗肺炎，尤其是对革兰氏阴性菌引起的侵袭性感染患者。¹现有证据表明，由于喹诺酮类药物具有相对广谱的抗菌活性和可接受的安全性，因此在联合疗法中经验性使用喹诺酮类药物可能会带来有益的结果。²

Thuy医生介绍了她使用联合疗法治疗革兰氏阴性肺炎的经验以及她对喹诺酮类的左氧氟沙星在联合疗法中作用的见解。

1问: 您使用什么方法来治疗革兰氏阴性肺炎？

在越南，革兰氏阴性菌（GNB）是下呼吸道感染患者采样中最常分离出的微生物。例如，每年来自VINMEC国际综合医院的微生物学报告显示，GNB 占从痰液或支气管肺泡灌洗液样本中分离出的细菌的约80~85%。虽然GNB仅在8~15%的社区获得性肺炎（CAP）病例中发现，但与革兰氏阳性菌相比，这些细菌导致急性呼吸衰竭、严重脓毒症或感染性休克的频率明显更高。³因GNB感染而导致CAP的患者也更多地需要入住重症监护室（ICU）以及使用机械通气。³此外，GNB是医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的最常见病因；高达90%的病例可能存在GNB。⁴值得注意的是，在越南，HAP占ICU环境中医院获得性感染疾病的主流（79.4%），这导致住院时间延长、费用增加和患者死亡率增加。⁵GNB是HAP中最常见的致病菌，主要的致病菌是耐多药（MDR）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。

治疗革兰氏阴性肺炎的方法

我们遵循美国胸科学会/美国传染病学会（ATS/IDSA）对革兰氏阴性肺炎患者临床治疗的指南。⁶根据指南，所有住院的肺炎患者在开始抗生素治疗之前都将进行下呼吸道采样。常规治疗前取样包括痰样本和两次血液培养物，不过门诊收治的病人除外。根据主治医师的临床判断，也可以采集其他样本，如血液、胸水、支气管肺泡灌洗液样本、支气管镜抽吸物或气管内吸出物。成人革兰氏阴性肺炎CAP和HAP/VAP的经验性抗菌治疗建议总结如下。

• 对于疑似CAP患者：
  • 由于GNB通常不会从CAP患者中分离出来，因此我们不会一开始就进行对MDR-GNB的特定治疗。如果培养物表明存在GNB，我们将切换治疗方法。
  • 监测：在48~72小时和5~7天后评估反应
  • 治疗持续时间：通常5~7天

• 对于疑似HAP/VAP的患者：
  • 经验性治疗必须针对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌。抗生素的选择基于感染的严重程度和出现MDR病原体的风险。⁶我们医院会定期对MDR病原体的所有危险因素进行早期评估。
  • 开始抗生素治疗的决定应仅涉及临床标准，而不是使用C反应蛋白（CRP）或血清降钙素原 (PCT)结合临床标准来进行判断。然而，PCT水平加上临床标准可用于指导HAP/VAP患者停用抗生素治疗。
  • 监测：在48~72小时和5~7天后评估反应。根据培养物的药物敏感性结果，可酌情考虑降低抗生素的劑量。
  • 治疗持续时间：通常为7天，取决于临床症状、PCT水平和分离出的病原体。在严重病例或有MDR病原体的情况下，建议治疗14天。

2问: 根据您的经验，哪些关键的患者特征、细菌特征或疾病特征可能表明需要采用联合疗法（双重覆盖）来治疗革兰氏阴性肺炎？

下列情况需要联合使用2种抗假单胞菌抗生素来进行治疗：⁴

• 死亡风险高的患者，由于肺炎（包括CAP和HAP）或VAP出现感染性休克， 需要使用机械通气支持。
• 具有耐多药风险因素的HAP/VAP患者，以及当地MDR-GNB的患病流行率超过10%。MDR的风险因素包括过往90天内曾进行过静脉注射抗生素、长时间在ICU住院，以及有MDR-GNB的感染史。
• 由通常被认定为是MDR病原体的细菌（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌 和嗜麦芽窄食单胞菌）引起感染的患者。

在越南，由于MDR-GNB引起肺炎的患病率极高，特别是在ICU环境中，因此所有MDR高风险的HAP/VAP患者都接受了GNB双重药物覆盖的经验性治疗。

3问: 随着多耐药（MDR）革兰氏阴性菌的出现，您对采用联合疗法治疗革兰氏阴性肺炎有何看法？

在越南，抗菌素耐药性的流行程度相当惊人。VNASS（越南抗菌素耐药性监测系统）在2020年的微生物学报告中公布的数据表明，大约43%铜绿假单胞菌 和83%鲍曼不动杆菌属耐多药细菌。

我同意IDSA关于在重症HAP/VAP病例中使用抗生素联合用药治疗GNB的指南，原因如下：

• 在HAP/VAP的重症病例中，联合治疗可减少治疗失败和死亡率。
• 由于药物的协同作用，可能会抑制耐药性的出现。

然而，联合使用抗生素也有缺点：

• 费用昂贵。
• 存在出现更多潜在不良反应的可能性。
• 如果不加以监管，可能会过度使用抗生素。

为了最大限度地降低过度使用的风险，VINMEC综合医院已经建立了抗菌药物管理（AMS）团队，以定期监测临床环境中抗生素的使用情况。AMS程序是 一项旨在促进适当使用抗微生物药物（包括抗生素）、改善患者预后、降低微生物耐药性和减少由耐多药微生物引起的感染传播的协调计划。 AMS团队由传染病专家、微生物学家和临床药剂师组成。具体干预措施包括：

• 根据产生耐药性的可能性对抗生素进行分层。
• 高度受限的抗生素必须在开始使用前获得AMS团队的批准。
• 每周查房，审查已开具高度受限抗微生物药物处方的患者，并在认为适当的情况下批准使用。

4问: 左氧氟沙星在革兰氏阴性肺炎联合抗菌疗法中的作用是什么？请概述支持该方案的现有证据，包括剂量选择和治疗持续时间。

左氧氟沙星是一种氟喹诺酮类药物，是推荐用于联合治疗的非β-内酰胺类药物之一，对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌和非典型细菌（肺炎支原体、肺炎衣原体 和 嗜肺军团菌）具有广谱抗菌活性。⁷

左氧氟沙星在治疗肺炎方面具有药代动力学和药效学优势，包括在血液和肺组织中分布广泛（肺分布高于环丙沙星）；⁷ 此外，与每天两次施用500 mg环丙沙星的方案相比，每天施用500到 750mg左氧氟沙星在上皮衬里液和肺泡巨噬细胞（AMs）中实现了显着更高的稳态浓度，这是通过支气管肺泡灌洗获得的。⁷在美国和加拿大，左氧氟沙星被批准用于治疗：

• 医院获得性肺炎（HAP），剂量为每天750mg，持续7~14。⁷
• CAP， 剂量为每天500mg，持续7~14天或 每天750mg，持续 5 天（高剂量、短程方案）。⁷

此外，与氨基糖苷类或多粘菌素类等其他非β-内酰胺类药物相比，左氧氟沙星在安全性（无肾毒性）、给药方便性（无需计算剂量），以及口服治疗的平稳过渡性（左氧氟沙星备有口服和注射剂型）方面显现出优势。⁷

5问: 哪些革兰氏阴性肺炎亚组患者最有可能对左氧氟沙星治疗产生反应？

最有可能对左氧氟沙星治疗产生反应的革兰氏阴性肺炎亚组患者可分为以下几类：

• 对于CAP病例：
  • 患有合并症的患者，例如糖尿病、潜在肺部疾病（例如慢性阻塞性肺病和支气管扩张）、免疫抑制疾病（例如人类免疫缺陷病毒 [HIV] 和恶性肿瘤）的患者，以及老年患者和慢性酒精中毒患者
  • 过往3个月内使用过抗生素的患者，既往曾经住院、过往曾受MDR-GNB定殖或感染，或有其他耐药性感染风险因素的患者

• 对于HAP/VAP病例：
  • 早发感染且（在接受左氧氟沙星单药治疗时）无MDR病原体风险因素的患者
  • 重症患者、迟发性HAP（在接受左氧氟沙星联合另一种抗假单胞菌药物治疗时）

参考文献

1. Martinez FJ. Clin Infect Dis 2004;38 Suppl 4:S328–40.
2. Tamma PD, et al. Clin Microbiol Rev 2012; 25(3): 450–470.
3. Arancibia F, et al. Arch Intern Med2002;162(16):1849–
4. Cillóniz C, et al. Curr Opin Infect Dis 2019;32(6):656–662.
5. Phu VD, et al. PLoS One 2016 Jan 29;11(1):e0147544.
6. Kalil AC, et al. Clin Infect Dis 2016;63(5):e61–e111.
7. Torres A, Liapikou A. Expert Opin. Pharmacother 2012;13(8):1203–1212.