Chu Quang Lien医生
重症监护部主任
红玉综合医院，
越南河内

医院获得性肺炎（HAP）的治疗领域正不断发展，由于抗生素耐药性的现象越来越频繁，对抗生素使用特点的分析已经成为重中之重。左氧氟沙星是一种广谱抗生素，自1993年在日本获得医用批准后，已经有30年的使用历史。该药属于氟喹诺酮类药物，在治疗细菌感染中发挥重要作用，包括治疗医院获得性肺炎。^1,2 因此，考虑并采取适当的临床策略以维持该药的疗效变得越发重要。

来自越南的Chu Quang Lien医生分享了他对于左氧氟沙星的宝贵观点，包括该药的耐药率，在治疗医院获得性肺炎中如何选择抗生素才能疗效与耐受性之间取得平衡，以及在新兴耐药性的背景下如何优化抗生素治疗的当前策略。

1问：过去几年里，您在越南采用左氧氟沙星治疗医院获得性肺炎患者时，有没有观察到左氧氟沙星耐药率的显著变化？
关于在越南治疗医院获得性肺炎的问题上，过去有多个研究为左氧氟沙星的耐药率提供了宝贵的数据。

在越南肺协会执行的一项EACRI多中心研究中，观察到左氧氟沙星的耐药率显著上升，从2010年的0%上升到2018年的20%。³ Pham Hong Nhung及其同事于2012年到2016年在白梅医院的重症监护室和呼吸中心进行了一项研究，发现肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对左氧氟沙星的敏感率各不相同。虽然没有数据报告铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对左氧氟沙星的敏感率，但肺炎克雷伯杆菌的敏感率呈下降趋势，数年来从60%以上降低到30%。⁴

卫生部与国际项目合作报告了抗生素耐药性，涵盖2008至2009年间越南医院的情况，报告表明革兰氏阴性菌对第三代和第四代头孢菌素类抗生素的耐药率相对较低，对氨基糖苷类抗生物素的耐药率没有变化，而对碳青霉烯类抗生素的耐药率相对较高。然而，所有报告的耐药率均低于60%的阈值。

Duong Bich Thuy及其团队从2014年11月至2016年1月，在越南胡志明市热带疾病医院进行了一项前瞻性观察研究，分析了成人患者进入重症监护室48小时以上发生的重症监护室获得性定殖和感染，重点关注五个主要病原菌：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞杆菌属、和不动杆菌属。⁵ 该研究发现金黄色葡萄球菌、不动杆菌属、和假单胞杆菌属对左氧氟沙星的耐药率分别为58.5%、63.4%和12.2%。⁵ 没有数据报告大肠杆菌和克雷伯菌属对左氧氟沙星的耐药率。⁵

Giang等人于2014年至2015年间研究了Nhan Dan Gia Dinh医院重症监护室环境下机械通气相关肺炎患者的抗生素耐药性特征。该研究发现对左氧氟沙星的耐药率高达72%。⁶

综合而言，以上研究表明了微生物对左氧氟沙星的耐药率在不断上升，令人担忧，尤其是在2015至2016年间，耐药率显著上升到70%以上。值得注意的是，肺炎克雷伯杆菌的耐药率持续保持在大约60%的阈值。另外，Nhung等人在白梅医院的研究中强调了2017至2018年间肺炎克雷伯杆菌对左氧氟沙星敏感率正逐渐下降。⁷

综上所述，在越南进行的多个研究，包括在主要医院环境下的研究，如楚雷医院和白梅医院，一致表明医院获得性肺炎的各类致病菌对左氧氟沙星的敏感率呈显著下降。⁸

2问：是否有任何值得注意的研究比较了左氧氟沙星与治疗医院获得性肺炎的其他常用抗生素之间的耐药性模式？这些研究有什么重要发现？
越南全球抗生素耐药性合作伙伴（GARP）和牛津大学与越南卫生部合作建立了一项新的抗生素耐药性监测项目。⁹ 在2008至2009间的一项横断面研究中，从15家参与医院收集了的抗生素耐药性和用药数据，发现在2009年，革兰氏阴性菌对第三代和第四代头孢菌素类抗生素的耐药率为30–70%，对氨基糖苷类抗生素和氟喹诺酮类抗生素的耐药率约为40–60%。⁹ 监测数据表明，北部医院对碳青霉烯类抗生素的耐药率很高，需要引起警惕，超过50%的不动杆菌属对亚胺培南耐药。⁹ 另外，研究表明在南部医院，克雷伯菌属对氟喹诺酮类抗生素的耐药率超过60%，并强调该期间对喹诺酮的耐药率高于碳青霉烯类。⁹

2009至2011年在白梅医院进行了一项研究，重点关注引起机械通气患者早期或晚期院内肺炎的微生物学特征。该研究表明，机械通气相关的院内肺炎主要是由铜绿假单胞菌和不动杆菌属引起。¹⁰ 值得注意的是，这些细菌对环丙沙星耐药，但没有明确提到对左氧氟沙星的耐药性。¹⁰ 不动杆菌属对环丙沙星的耐药率高达50%至75%。¹⁰ 另外，该研究强调，与碳青霉烯相比，对环丙沙星的耐药率显著更高，后者的耐药率为58%。¹⁰

2012至2016年在白梅医院的物理治疗科和呼吸中心进行了一项涉及肺炎克雷伯杆菌、假单胞菌属和不动杆菌属的抗生素耐药性研究，研究发现相比在呼吸中心观察到结果，重症监护室环境下对抗生素的敏感性下降。⁴ 但是，对喹诺酮类的敏感性有普遍下降的趋势，包括左氧氟沙星。对碳青霉烯类和粘菌素抗生素的敏感性则出现了相对显著的增加。这表明，微生物对喹诺酮类的耐药性不断增加，包括左氧氟沙星，而此前对碳青霉烯类和粘菌素抗生素的耐药性较低，但似乎也呈增加趋势。

综上所述，这些结果均强调微生物对左氧氟沙星和喹诺酮类抗生素的的高耐药率以及不断上升的趋势。相比之下，碳青霉烯类和粘菌素类，虽然最开始的耐药率较低，但现在也出现了耐药率增加的迹象。值得注意的是，在缺乏抗菌谱的情况下，推荐的一线用药方案是涉及碳青霉烯类与左氧氟沙星或阿米卡星的联合用药。

3问：可能促成左氧氟沙星耐药率逐年增加的因素有哪些？在越南是否存在特殊患者人群或环境，其耐药性更加普遍？
多年来，左氧氟沙星耐药特征的变化可能是以下几个因素造成的。值得注意的是，左氧氟沙星的广泛使用，特别是在中心级别医院和骨科科室，极大程度上促成了其耐药性。一项研究分析了越南安沛省的抗生素使用模式，发现第三代头孢菌素类抗生素和喹诺酮类药物，包括左氧氟沙星，是最常见的处方抗生素。

另外，2009年对15家医院的抗生素用药情况的调查发现，各家医院的耐药率相对一致，但是中心级别医院的耐药率高于地方医院，如白梅医院内的耐药率高于圣保罗医院。⁹

Dang Ngoc Quy Hue及其团队于2014至2016在同统一综合医院进行了一项研究，研究发现，在该院治疗慢性胃炎患者中，幽门螺旋杆菌对左氧氟沙星的耐药率显著增加（40.5%），远高于以前的研究结果（18.4%）。¹¹ 这种耐药性的上升的情况可能是对克拉霉素的耐药率增加导致的，因为医务人员不得不转而选择左氧氟沙星作为的根除幽门螺旋杆菌的替代药物。

Phan Trung Nam及其团队于2012至2014年在顺化大学医院进行了一项研究，进一步强调了这一趋势，报告表明幽门螺旋杆菌对左氧氟沙星的耐药率高达41.3%，原发耐药率为35.6%，继发耐药率为63.2%。¹²   这表明在接受幽门螺旋杆菌根除治疗的胃炎患者中，幽门螺旋杆菌群对左氧氟沙星的耐药率在不断增加，这很可能促成了医院获得性肺炎致病菌对抗生素的总体耐药性增加。

4问：尽管报告了左氧氟沙星的高耐药率，您是否依然认为左氧氟沙星是治疗医院获得性肺炎的有效方案？您在面对抗生素耐药时，是否采取其他方法增强用药效果？
我们治疗医院获得性肺炎的方案中，左氧氟沙星依然是可行的用药。然而，决不可单独使用，而是应该与其他抗生素联合用药，这也符合2020 年《败血症治疗指南》中的建议。这一方案旨在确保抗生素的广谱抗生谱能够有效针对和抑制各类细菌。在缺乏医院获得性肺炎病原菌的具体数据的情况下，应当采取这种策略，以便形成全面的初始治疗方案。

对于左氧氟沙星治疗医院获得性肺炎的有效性，有几项研究于越南的多种医疗环境下进行的，并提供了一些观点：

1. 2017年，在越南广宁省总医院HSTC部进行某个研究表明，医院获得性肺炎常见致病菌对左氧氟沙星的敏感性很高，包括肺炎克雷白杆菌、鲍曼不动杆菌和大肠杆菌，敏感性分别为100%、25%和25%。¹³
2. 2014年在Duc Giang总医院进行的另一项研究评估了重症监护室机械通气相关的肺炎。该研究报告了常见病原菌对左氧氟沙星的耐药率，包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷白杆菌，耐药率分别为75%、7%和27.3%。¹⁴
3. Tran Minh Giang及其同事于2014年至2015年在越南胡志明市嘉定人民医院进行了一项研究，指出左氧氟沙星和亚胺培南是重症监护室中最常用的抗生素，左氧氟沙星的耐药率高达72%。¹⁵
4. Vo Thi Ha及其同事于2019年在胡志明市Nhan Dan Gia Dinh医院进行的研究中报告表明，铜绿假单胞菌对左氧氟沙星的耐药率达到4%。¹⁶

面对不断上升的抗生素耐药率，我们为了强化左氧氟沙星的疗效，采取了以下措施：

• 遵循成熟的治疗方案。
• 在抗生素的选用和剂量上采取药动/药效原则，并考虑负荷剂量、高剂量策略、持续输液和间断调整等方法。
• 根据临床反应和抗菌谱结果及时调整抗生素治疗。
• 遵循“4D保证”方案，即强调药物选用、剂量优化、治疗持续时间和必要的降级治疗。¹⁷

5问：根据可用数据和您的临床经验，在选择治疗医院获得性肺炎的抗生素方案时，“耐受性”有多重要？是否有情况下，在选择抗生素时，更受到耐受性的影响多于抗生素耐药性的影响？
抗生素耐受性的概念，尤其是在医院获得性肺炎的背景下，目前还没有得到充分的研究。虽然目前对抗生素耐受性、抗生素耐药性和持久性有明确的定义，但现有数据主要来自体外研究，主要关注大肠杆菌，在医院获得性肺炎领域缺乏全面的抗生素耐受性研究。

值得指出的是，抗生素的耐受性和持久性与顽固性感染和复发风险之间有着紧密的关联。另外，耐受性和持久性被认为是细菌产生抗生素耐药性的先兆。因此，在医院获得性肺炎的领域，需要更加全面地研究抗生素耐受性和持久性的概念。这类研究将帮助我们选择适当的抗生素方案，尤其是进入21世纪后，抗生素耐药性持续构成严重的临床挑战。

人们认为抗生素耐药性是由药物耐受性引起的，治疗选择程序应优先考虑病原菌的抗生素耐药性特征。但是，为选择适当的抗生素，在现有耐药性模式与潜在抗生素耐受性之间权衡时，患者的临床状况依然是一个重要因素。某些情况下，尤其是对于重症患者，抗生素方案的主要影响因素可能是患者的即时临床需求和所选抗生素的耐受性。

参考文献

1. Torres A，Lipikou A。《药物治疗专家意见》2012；13：1203–12。
2. Izadi E等。《药物治疗前沿》2019；10：881。
3. 社区获得性肺炎和医院获得性肺炎抗生素耐药性大会。引用网站：摘要：肺炎致病菌的抗生素耐药性真实情境。网址：http://www.hoihohaptphcm.org/index.php?option=com_attachments&task=download&id=743]. 访问日期：2023年9月22日。
4. Pham HN等。引用网站：《临床药物期刊》。网址：http://canhgiacduoc.org.vn/SiteData/3/UserFiles/YHLS%202018%20101%2043-51.pdf. 访问日期：2023年9月22日。
5. Thuy DB等。《公共科学图书馆期刊》2018；13：e0203600。
6. Giang TM等。引用网站：第4届社区获得性肺炎和医院获得性肺炎抗生素耐药性大会。网址：http://hoihohaptphcm.org/index.php/thuvien/noi-san/406-noi-san-thang-12-2017. 访问日期：2023年9月22日。
7. Nguyen HA。引用网站：肺炎克雷伯杆菌感染的多药物耐药性：当前状态和抗生素。网址：http://canhgiacduoc.org.vn/SiteData/3/UserFiles/201904%20Klebsiella%20pneumoniae%20da%20khang%20thuc%20trang%20va%20giai%20phap%20khang%20sinh%20Hoi%20nghi%20HSCC%20Ha%20long%2004%202019%20shared(1).pdf. 访问日期：2023年9月22日。
8. 河内医学出版社。引用网站：医院获得性肺炎和机械通气相关肺炎的诊断和治疗建议。网址：https://hoihohapvietnam.org/upload/attach/VNRS-202252417230.pdf. 访问日期：2023年9月22日。
9. Nguyen VK等。引用网站：2008–2009年关于越南医院的抗生素使用和耐药性的首次报告。网址：http://benhnhietdoi.vn/UploadFiles/2018/12/20/Report_on_antibiotics_use_and_resistance_in_15_hospitals_in_2008-2009.pdf. 访问日期：2023年9月22日。
10. 《越南医学》。引用网站：《越南医学期刊》第451卷——2月——第2-2期。网址： https://tapchiyhocvietnam.vn/index.php/vmj/article/view/2909. 访问日期：2023年9月22日。
11. Dang NQH等。《全球抗生素耐药性期刊》2020；22：620–624。
12. Phan TN等。《国际抗生素杂志》2015；45（3）：244–8。
13. Hung HM等。引用网站：关于广宁省总医院重症监护室机械通气相关肺炎的研究。网址：http://benhviendktinhquangninh.vn/nghien-cuu-khcn/de-tai-nghien-cuu-tinh-hinh-viem-phoi-lien-quan-den-tho-may-tai-khoa-hoi-suc-tich-%20cuc-benh-vien-da-science-photographic-ninh.2453.html. 访问日期：2023年9月22日。
14. Thanh LN等。引用网站：关于Duc Giang医院急诊部机械通气相关肺炎的评估。网址：https://vjcts.vn/index.php/vjcts/article/view/279/222. 访问日期：2023年9月22日。
15. Tran GM等。《临床传染病》2017；17：429。
16. Vo TH等。《国际热带疾病杂志》2022；5：058。
17. Joseph J，Rodvold KA。《药物治疗专家意见》2008；9：561–575。