Ho Thanh Lich医生
急诊科重症监护室主任
越南南西贡国际医院

医院获得性肺炎是指患者在入院至少48小时后在医院内感染的肺炎，通常由细菌引起，尤其是好氧革兰氏阴性细菌。¹在亚洲，医院获得性肺炎的流行病学数据有限，但多个亚洲医疗机构的报告显示，其发病率在每1,000名入院患者中为1至21人，而重症监护室获得性呼吸道感染的发病率为9%至23%。尽管存在有效的抗生素可用，但医院获得性肺炎相关的死亡率依然很高²；医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的死亡率根据泰国的数据为26%至28%，而根据巴基斯坦的数据则高达58%。³

越南的Ho Thanh Lich医生分享了他在治疗医院获得性肺炎患者方面的临床经验，并讨论了氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星，在该适应症中的应用。

1问：您对医院获得性肺炎患者的经验性抗感染治疗有何建议和策略？在选择抗生素时，有哪些关键的考虑因素（包括患者因素）？

医院获得性肺炎由多种细菌引起。医院获得性肺炎多为多菌性感染，在免疫功能正常的宿主中，极少由病毒或真菌病原体引起。常导致医院获得性肺炎的病原体包括好氧革兰氏阴性细菌，例如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和不动杆菌。^4,5由革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌（尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），引起的感染正在增加。⁶糖尿病患者、头部受创伤的患者以及于重症监护室住院的患者面临由金黄色葡萄球菌引起的肺炎的风险增加。由真菌或病毒感染引起的医院获得性肺炎更常见于免疫功能低下的患者。

对于疑似医院获得性肺炎的患者，关键的临床策略是及时并适当地使用经验性抗微生物治疗。研究证据一致表明，延迟对医院获得性肺炎患者进行适当的抗生素治疗会增加该患者的死亡风险。¹在选择医院获得性肺炎患者的初始的抗生素治疗时，临床医生通常会考虑特定病原体的风险因素，并根据当地抗生素耐药性模式以及病原体流行率的了解进行调整。¹之后，医生会根据医院获得性肺炎患者对初始经验性抗生素治疗方案的临床反应，以及治疗的第2与第3天获得的下呼吸道分泌物的培养结果，对治疗方案进行调整。⁷对于医院获得性肺炎的经验性抗微生物治疗决策取决于疾病的发病阶段（早期或晚期）以及患者是否带有感染多重耐药菌的风险因素。¹

2问：根据指南建议，哪些患者应该优先考虑使用氟喹诺酮类药物治疗医院获得性肺炎？

根据目前的治疗指南，对于患有医院获得性肺炎但没有感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌风险因素的患者， 推荐使用左氧氟沙星单药治疗作为经验性治疗之一。¹对于患有医院获得性肺炎并带有感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌风险和高死亡风险的患者，建议使用联合治疗（左氧氟沙星或环丙沙星加上其他抗假单胞菌药物【头孢菌素、碳青霉烯类或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂】；如果疑似耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，则加上万古霉素或利奈唑胺）。¹联合治疗中使用左氧氟沙星有几个优点，包括：（1）广谱针对由细胞内病原体引起的感染；（2）可代替毒性更强的抗微生物药物（例如氨基糖苷类抗生物素）；以及（3）在感染引起严重系统反应（败血性休克）的情况下，具有更好的抗生素耐受性。⁸

3a问：与其他氟喹诺酮类药物相比，左氧氟沙星具有哪些药物动力学和药效学的特征， 使其在治疗医院获得性肺炎上具有优势？

左氧氟沙星的口服生物利用度高并能被快速吸收。在对健康的志愿者单次静脉注射左氧氟沙星后，其血药峰浓度平均值±标准差在经60分钟注射500毫克剂量后约为6.2±1.0微克/毫升，而在经90分钟注射750毫克剂量后约为11.5±4.0微克/毫升。⁹此外，左氧氟沙星具有较长的半衰期，可每天给药一次，方便医院获得性肺炎患者进行门诊治疗。¹⁰

不管是口服还是静脉注射，在单次或多次给药方案中，左氧氟沙星的药物动力学均呈现线性和可预测性。当每日给药一次，剂量为500毫克或750毫克时，可在48小时内达到稳态。

经过多次每日一次口服给药后， 500毫克剂量的血药峰浓度和血药谷浓度的平均值±标准差分别约为5.7±1.4和0.5±0.2微克/毫升；而 750毫克剂量的血药峰浓度和血药谷浓度平均值±标准差分别约为8.6±1.9和1.1±0.4微克/毫升。⁹同样地，经过多次每日一次静脉注射给药后，500毫克剂量的血药峰浓度和血药谷浓度平均值±标准差分别约为6.4±0.8和0.6±0.2微克/毫升，而750毫克剂量的血药峰浓度和血药谷浓度平均值±标准差则分别约为12.1±4.1和1.3±0.71微克/毫升。⁹

左氧氟沙星的口服生物利用度受食物摄入的影响极小，表明随进餐时服用不会显著影响其吸收。¹⁰当药剂量（毫克对毫克）相同时，口服和静脉注射左氧氟沙星的血药浓度–时间分布相似。⁹

此外，左氧氟沙星广泛分布于体内；在单次或多次给予500毫克或750毫克剂量后，其平均分布体积通常为74至112升。⁹左氧氟沙星在肺部组织和上皮细胞衬液中的药物浓度通常高于其在血浆中的浓度，这对于在感染部位达到治疗浓度具有重要意义。¹⁰然而，左氧氟沙星对脑脊液的渗透性较差（浓度约为对应血浆值的16%）。¹⁰

体外实验显示，左氧氟沙星在临床相关的血清/血浆药物浓度范围内（1至10微克/毫升），与血清血浆蛋白（主要为白蛋白）的结合率约为24%至38%。⁹在肾功能正常的个体中，单次或多次给予口服或静脉注射左氧氟沙星后，血浆消除半衰期（t1/2β）为6至8小时。⁹

3b问：基于上述左氧氟沙星的特征并考虑耐药性的出现，您对于使用高剂量（750毫克）的左氧氟沙星于医院获得性肺炎的经验性治疗有什么看法？

在2016年美国胸科学会/美国感染病学会关于医院获得性肺炎治疗的指南中，推荐了对带有绿脓杆菌感染风险的医院获得性肺炎患者以每日750毫克剂量的左氧氟沙星进行初始经验性治疗。¹该指南指出，在使用抗假单胞菌的氟喹诺酮类药物进行初始经验性治疗时，需要考虑当地的药敏模式并确保使用足够的药物剂量。¹该指南也指出，在患有严重疾病或带有感染多重耐药病原体风险的患者中，应避免将氟喹诺酮类药物作为单药治疗。¹考虑到医院环境中正出现的抗生素耐药性模式，我们需要评估所有抗微生物药物（包括左氧氟沙星）对未来治疗耐药性革兰氏阴性细菌严重感染的治疗潜力。

在一项多中心、开放标签的研究中，438名患有医院获得性肺炎的成人患者被随机分配至两组：一组接受每日一次、持续至少24小时静脉注射750毫克左氧氟沙星，然后口服治疗7至15日；另一组则接受每6至8小时静脉注射500毫克至1,000毫克亚胺培南/西司他丁，之后持续7至15天每12小时口服750毫克环丙沙星。¹¹该研究表明，对于医院获得性肺炎的成人患者而言，左氧氟沙星（750毫克）至少与亚胺培南/西司他丁具有同等的疗效和耐受性，在临床和微生物结果的成功率相当。同一研究的亚组分析表明，左氧氟沙星（每24小时静脉注射750毫克，每日给药一次，然后进行口服）可作为呼吸机相关性肺炎每日一次的替代性治疗。¹²

4问：左氧氟沙星的安全性和耐受性如何？根据您的临床经验，您如何处理患者的左氧氟沙星副作用？使用高剂量左氧氟沙星的患者与使用常规剂量的患者出现的副作用是否存在差异？

根据现有的研究，左氧氟沙星基本上是安全的，而且相关的肝脏异常发生率较低（1/650,000）。¹³然而，一些中枢神经系统事件与氟喹诺酮类药物有关，包括眩晕、惊厥、精神病和失眠。¹³据研究，目前的氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星、氧氟沙星和莫西沙星引起中枢神经系统不良事件的可能性最低。¹³ 每1,500万个左氧氟沙星治疗案例中只有1例会出现心血管问题，而接受司帕沙星治疗的患者中有1%至3%会出现QTc间期延长超过500毫秒的事件。¹³与非氟喹诺酮类药物相比，莫西沙星也与QTc间期延长相关。¹³与左氧氟沙星相关的常见药物不良反应包括恶心、呕吐和腹泻。¹³然而，其他氟喹诺酮类药物的药物不良反应发生率为2%至10%，与之相比，左氧氟沙星的药物不良反应发生率仍然相对较低，为2%。¹³总体而言，左氧氟沙星具有良好的的耐受性。

左氧氟沙星的临床试验暂未发现任何特定不良事件的发生率与剂量（即500毫克或750毫克）相关。¹⁴在Preston及其团队的一项研究中，逻辑回归分析表明，左氧氟沙星的分布（即峰浓度和谷浓度、曲线下面积）与胃肠系统、皮肤或中枢神经系统治疗期出现的不良事件（包括精神障碍）的发生率之间没有关联。¹⁵

为有效应对左氧氟沙星的副作用，建议患者遵循以下指南：

• 在开始左氧氟沙星治疗之前，患者应向医疗服务提供者告知其全面的用药清单、健康史以及已知过敏情况。
• 左氧氟沙星应在适当的条件下储存，以保持其药效。左氧氟沙星应储存在室温下（低于30°C），并远离强烈的紫外线。
• 左氧氟沙星片应整片吞服，左氧氟沙星液体剂型则应完全按照医疗服务提供者的指示准备和使用。
• 患者应避免与抗酸剂、乳制品和高脂肪膳食同时服用左氧氟沙星，因为它们可能会降低药物的疗效。

参考文献

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