Lee Wen-Sen副教授
台湾台北医学大学医学院医学系传染病部门
台湾新北市立联合医院医务科主任

青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSP）是当今世界上最重大的抗微生物威胁。^1、2 随着抗微生物药物耐药性的产生，联合疗法替代单一疗法，成为抑制PNSP相关肺炎的最佳方案。

Lee Wen-Sen副教授分享了他对台湾PNSP相关肺炎的看法，以及优化抗微生物疗法以应对多重耐药（MDR）菌株。

1问：请问台湾当前肺炎球菌的抗微生物耐药性和PNSP在肺炎及脑膜炎患者中的流行情况？

现今，有关肺炎球菌对青霉素、第三代头孢菌素、红霉素和新大环内酯类药物产生耐药性的数据越来越多。台湾地区多中心抗生素抗药性监测（SMART）项目证明，在2017至2019年，PNSP在脑膜炎和非脑膜炎患者群体内的整体流行率分别为85.7%和27.4%。³  在同一项研究的报告显示，PNSP在脑膜炎患者中的发病率>80%（82.8%–90.1%，平均为85.7%），高于报告中2011至2015年台湾出现的青霉素不敏感率（68.2%–83.9%）。³

2a问：请简要概述一下，对于由PNSP引起肺炎的患者，有什么推荐的诊断和治疗方案可进行管理？

PNSP感染的初期诊断及恰当治疗是非常重要的。肺炎球菌性肺炎的诊断通常基于临床及放射学证据，同时结合血液和血清样本的微生物检测结果及尿液中肺炎球菌抗原检测。当前，荚膜肿胀试验是检测血清型肺炎链球菌的“黄金准则”，可通过不同的荚膜多糖（CPSs）及疾病发病时具有血清特异性的典型特点来锁定特定抗原。⁴  推荐使用的技术或方法为基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）、使用多重聚合酶链反应（PCR）来确定荚膜肿胀类型及抗微生物药物敏感度测试。MALDI-TOF与多重PCR技术可迅速且准确地提供细菌和血清的可靠鉴定结果。

经验性疗法中抗生素治疗方案的选择基于多种因素，包括病原体、可证明效用的临床证据、抗微生物药物耐药性风险因素、共病症及流行病学因素。针对患者因PNSP引发的肺炎，推荐使用新型氟喹诺酮、第五代头孢菌素和糖肽类药物进行治疗。

2b问：对于由PNSP引起肺炎的患者，其管理有哪些特定的指导原则可供参考吗？

折点是根据感染部位及给药途径界定青霉素敏感度的最小抑菌浓度（MICs）。在非脑膜炎病例中，青霉素MIC≤2 μg/mL则界定为敏感、4 μg/mL为中等，≥8 μg/mL则为耐药。^5,6  由PNSP引起肺炎的患者符合青霉素耐药性风险因素或根据记录曾感染青霉素MIC≥4 µg/mL的肺炎链球菌时，可参考多项指导原则进行管理。

确定具有较高水平青霉素耐药性的低风险肺炎球菌菌血症患者可以帮助医生选择氟喹诺酮类药物保留方案作为初始经验性治疗（例如β-内酰胺类抗生素和/或大环内酯或四环素类抗生素）。这样或许可以延缓肺炎链球菌对氟喹诺酮的耐药性的发展。

根据香港出版的抗微生物化学治疗院际多学科项目（IMPACT）指导原则，新型氟喹诺酮应留给青霉素耐药性较高（MIC ≥4 μg/mL）的社区获得性肺炎（CAP）患者使用。⁵  对CAP使用氟喹诺酮的其他适应症包括首选治疗方案失败和对替代抗生素过敏。⁵   由青霉素 MIC ≤1 μg/mL 的菌株引起的肺炎球菌性肺炎患者可以采用最佳剂量的静脉注射（IV）青霉素和其他口服或静脉注射β-内酰胺类抗生素进行适当治疗。⁵

由台湾感染症医学会（IDST）组建的2017年台湾实证抗微生物药剂使用指导原则推荐（GREAT）工作团队建议以青霉素、青霉素衍生物或第二或第三代头孢菌素等β-内酰胺类抗生素来治疗青霉素敏感的肺炎链球菌。^6—氟喹诺酮和多西环素可作为备用选项，给β-内酰胺类抗生素过敏的患者使用。^6—对于因肺炎链球菌导致CAP的成人患者，指导原则推荐医师基于敏感度测试挑选治疗方案，可选择头孢噻肟、头孢曲松、氟喹诺酮（左氧氟沙星或莫西沙星）、万古霉素、利奈唑胺，青霉素MIC ≤4 μg/mL时可使用高剂量阿莫西林（一天3 g）。⁶

根据美国胸腔学会（ATS）/美国感染症学会（IDSA）现行的CAP指导原则，已有证据支持阿莫西林克拉维酸可治疗耐青霉素肺炎链球菌流行度较高国家的CAP成人患者。

IDST的2017年指导原则也推荐了儿科肺炎的抗微生物药物治疗（参考下文）。⁶

肺炎链球菌引起CAP的儿童患者目标疗法

青霉素MIC≤2 μg/mL（敏感）

首选：青霉素G、安比西林和阿莫西林

替代：头孢曲松

疗程：7-10天

青霉素MIC≥4 μg/mL（中等）

首选：头孢噻肟、头孢曲松

替代：万古霉素、利奈唑胺和左氧氟沙星（使用左氧氟沙星前，医师必须权衡氟喹诺酮的风险与益处；应考虑到成长与成熟）

疗程：7-10天

3问：根据您的临床经验，请说一下您对于PNSP相关肺炎的抗微生物药物选择标准。哪些微生物、疾病或患者因素会影响您的选择？

对于患有共病症（例如糖尿病和慢性阻塞性肺病）或免疫能力低下或患有新冠肺炎并发细菌性肺炎的成人患者，我会根据自己的临床经验，推荐用氟喹诺酮和第五代头孢菌素作为PNSP相关肺炎的抗微生物治疗方案选择。对于肾机能不全的患者，应避免糖肽类。

4问：您使用氟喹诺酮（例如左氧氟沙星）治疗PNSP相关肺炎的经验有哪些？请说明左氧氟沙星在您的诊所中使用的常规剂量或高剂量，以及在疗效和安全性方面观察到的病人反应。

根据我的临床经验，高剂量（750 mg）和短疗程（从静脉注射到口服途径的快速缓解）的左氧氟沙星疗法更受青睐，因其在疗效和安全方面对PNSP相关肺炎患者更有利。这一治疗流程在新冠疫情及细菌性肺炎并发感染的时代尤为重要，可有效抑制MDR菌株的出现和传播。

参考文献

1. 美国疾病控制与预防中心。《美国抗生素药物抗药性威胁》，2013。亚特兰大，乔治亚州：美国疾病控制与预防中心。
2. 世界卫生组织引用网站：指导新型抗生素研究、发现及发展的全球抗生素药物抗药性细菌优先清单。请参见：https://www.aidsdatahub.org/sites/default/files/resource/who-global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria.pdf. 查询日期，2022年10月27日。
3. Tsai YT等人。《微免与感染杂志》2022；55（2）：215-224。
4. Zhou ML等人。《微免与感染杂志》2022；55（5）：870–879。
5. PL Ho等人。《IMPACT抑制细菌抗药性》。第五版。香港：2017。
6. Chou CC等人。《微免与感染杂志》2019；52（1）：172–199。
7. Metlay JP等人。《美国呼吸与危重护理医学杂志》2019；200（7）：e45-e67。