抗生素耐药性的日益普遍是全球性的医疗问题；¹ 有证据表明，全世界每年至少有70万人因抗生素耐药性而死亡。² 多项研究旨在（i）破译新出现的耐药病原体的耐药性机制，和（ii）制订创新策略以阻止耐药细菌菌株的持久性。

每个细菌细胞都含有一系列被称为拓扑异构酶的特殊酶，它们在DNA复制等关键细胞事件中发挥重要的作用。根据其结构、同源性和催化机理，拓扑异构酶可分为I型和II型，其依据是引入的DNA断裂类型，即单链断裂或双链断裂。³ 广泛被研究的II型拓扑异构酶可以被进一步细分（基于其结构和催化周期特征）为IIA和IIB类；其中IIA类包括两种关键功能酶，即DNA回旋酶和拓扑异构酶IV。⁴ 这些特殊酶是多种抗生素的靶点，包括一些广为人知的的抗生素，如氟喹诺酮类药物。⁵ 有证据表明，氟喹诺酮类药物以II型拓扑异构酶及其DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过稳定酶和DNA之间的共价裂解复合物，形成对细胞具有毒性的双链断裂。⁶ 近期有报道表明，大肠杆菌分离株由于拓扑异构酶编码基因发生突变，而可能对氟喹诺酮类药物产生耐药性。为了应对潜在的氟喹诺酮类药物耐药性，相关领域开始探索“反向抗生素”的概念。⁵

尼博霉素（NYB）是一类极具吸引力，被称为“反向抗生素” 的化合物，可通过靶向突变型的DNA回旋酶，选择性地抑制某些对氟喹诺酮类药物耐药的革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）的生长，而对具有氟喹诺酮类药物敏感回旋酶的野生型菌株无作用。与此同时，尼博霉素对大肠杆菌等革兰氏阴性菌种的活性尚未明确。来自俄罗斯的一组研究人员研究了尼博霉素对革兰氏阴性同源的氟喹诺酮类药物耐药和氟喹诺酮类药物敏感大肠杆菌菌株的活性，以阐明它们在对抗抗生素耐药性方面的潜力。⁵

该研究的主要结果包括：

• 具有S83L突变的氟喹诺酮类药物耐药大肠杆菌酶和氟喹诺酮类药物敏感大肠杆菌酶均被尼博霉素所抑制。⁵
  • 根据反向抗生素的概念，理想情况下，尼博霉素应对氟喹诺酮类药物敏感的菌株无活性，而只对氟喹诺酮类药耐药的菌种有强效，因为它能选择性地抑制具有S83L/I GyrA（喹诺酮耐药性决定区）突变的氟喹诺酮类药耐药 DNA回旋酶。
  • 有趣的是，该研究表明：对抗生素渗透性增强的氟喹诺酮类药敏感大肠杆菌也对尼博霉素敏感。⁵
  • 此外，Shiriaev及其团队通过诱发变异证明了尼博霉素对氟喹诺酮类药耐药大肠杆菌菌株的DNA回旋酶具有“反向”抑制作用。这些发现强调了尼博霉素在治疗由革兰氏阴性病原体引起的氟喹诺酮类药耐药感染方面的广泛疗效。⁵
• 尼博霉素显著地抑制了大肠杆菌拓扑异构酶IV和DNA回旋酶（主要靶点）的活性。⁵
  • 根据早期的研究，尼博霉素的可逆性已被证明只针对某些生物体（主要为革兰氏阳性物种），特别是只针对它们的回旋酶，而对拓扑异构酶IV不具影响。
• 除了其抗菌活性外，尼博霉素还能通过抑制人类拓扑异构酶IIα表现细胞毒性作用，表明其具有抗癌特性。

总结而言，Shiriaev及其团队强调了尼博霉素在在维持氟喹诺酮类药物抗生素治疗的疗效方面具有 “反向抗生素”的潜力，。此外，据观察，尼博霉素具有细胞毒性，为研究其在抗癌治疗中的潜在效用提供合理性依据。

参考文献

1. 世界卫生组织：抗生素耐药性。参见：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance#:~:text=The%20main%20drivers%20of%20antimicrobial,access%20to%20quality%2C%20affordable%20medicines%2C. 访问日期：2023年6月1日。
2. Mancuso G等。《Pathogens》2021；12；10（10）：1310。
3. Bates AD，Maxwell A。《DNA topology》2005。牛津大学出版社，英国牛津。
4. Sutormin DA等。《Acta Naturae》2021；13（1）：59-75。
5. Shiriaev DI等。《Antimicrob Agents Chemother》2021；95（5）：e00777-20。
6. Drlica K等。《Curr Top Med Chem》2009；9：981-998。