张菁医生
复旦大学附属华山医院抗生素研究所主任药师
国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任
上海药学会药物临床研究专委会主任委员
上海医学会感染与化疗学会主任委员

1问：在目前细菌耐药情况迅速变迁，新抗菌药物研发严重滞后的情况下，您认为PK/PD理论对于临床给药方案的指导意义是什么？

首先PK/PD理论应贯穿于抗菌新药注册临床试验的一期、二期、三期，筛选药物的合适给药方案，包括剂量、间期和给药方式。在抗菌药物上市后应用于临床实践后，临床会根据当地细菌对抗菌药物敏感和耐药情况以及病人生理和病理情况下（如ICU患者、CRRT患者等）的PK特点不同，据此调整给药方案，因此PK/PD理论对于制定预期体内达到最大杀菌活性的抗菌药物给药方案具指导意义。

2问：您认为折点与PK/PD是什么关系以及近些年折点更改的原因是什么？

首先，药敏折点的制定包括三个部分：一、流行病学界值：区分存在和不存在获得性耐药/突变耐药机制的菌群最低抑菌浓度，通常为野生菌群最低抑菌浓度的上限；二、药代动力学/药效学界值（PK/PD界值）：根据与临床疗效最为相关的PK/PD指数及靶值，模拟获得达标概率超过90%时的MIC分布范围上限^1,2；三、其次，临床界值，用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌。由于耐药性的变化和发展，折点需要修订。一、修改折点能更加符合当前细菌耐药性的发展和临床实际状况，便于选择合理的治疗药物。二、修订后的折点能更好的反映抗菌药物以目前推荐的治疗方案治疗由敏感细菌引起感染时的真实疗效。三、伴随着人们对临床反应及药PK参数的研究和认识不断加深，针对不同的感染类型、感染人群和给药模式, 折点将会更加合理化³。

3问：目前常用抗菌药物临床PK/PD靶值是怎样制定的呢？

在目标适应证患者群体中，采用稀疏点采集血样方法开展抗菌药物在感染患者中的群体PK（PPK）研究，建立PPK模型。结合该患者自身感染病原菌的MIC值，计算出该患者的PK/PD指数，并与该群体患者临床疗效（治愈或失败）等建立量效关系模型，据此确定其临床PK/PD靶值。目前还没有大型临床研究或荟萃分析报道中国常用抗菌药物PK/PD指数及其靶值，而欧美或日本等数据不一定适合中国人群⁴。

4问：虽然临床治疗尽可能选择单药抗菌，但联合用药也是不可避免的，您认为PK/PD理论如何指导联合治疗的方案制定？

临床抗菌药物的联合治疗同样是在PK/PD理论下，相关指标包括单药最低抑菌浓度、联合抑菌指数、联合后体内外动态杀菌浓度随时间变化下菌落计数降低数、生物膜作用等。此外，联合后药物相互作用、肝药酶作用、肝肾代谢和消除方式等都会影响药物在体内的PK^2,4。

5问：针对您提到的联合抑菌指数、生物膜作用和体内浓度这3点，在临床治疗中如何发挥作用的？

联合抑菌指数（FICI），当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI在0.5~＜1为部分协同效应，1为相加效应。以左氧氟沙星和多黏菌素为例，有研究表明，两者FICI=0.37，这提示我们两者联用时对细菌的敏感度高⁵。体内浓度又由于到达不同组织部位药物浓度也不同。以左氧氟沙星为例，大鼠7mg/kg静脉滴注后，血清AUC_0-∞ (μg·h/mL)=15.6±2.6，而肺部AUMC_0-∞ (μg·h²/mL)=41.5±19.2，前列腺AUMC_0-∞ (μg·h²/mL)=83.2±58.2。因此可期望对于肺部感染和前列腺炎症具良好治疗效果，此提示我们选择联合药物治疗时不能只看血液浓度，更应注重感染靶器官处的药物浓度⁶。

参考文献

1. 李耘, 郑波, 吕媛, 等. 新抗菌药物临床试验折点制定方案专家共识[J]. 中国临床药理学杂志, 2015(11).
2. 周晓坤, 马佳, 姚冬梅, 等. 合理利用药敏试验选择抗菌药[J]. 中国合理用药探索, 2013, 10(4):50-52.
3. 何礼贤. 抗生素体外药敏试验敏感度折点的修订及其临床意义[J]. 微生物与感染, 2012, 7(2):132-132.
4. 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018(6):409-446.
5. Wei W , Yang H , Hu L , et al. Activity of levofloxacin in combination with colistin against Acinetobacter baumannii: In?vitro and in a Galleria mellonella model[J]. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 2015:S168411821500907X.
6. Zimmermann ES, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 30;60(2):946-54.