李青记副教授

主治医师，

临床医学研究中心和内科部，

台湾国立成功大学附属医院

肠杆菌科是社区性菌血症的主要致病菌，其中以大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌最为常见。¹高剂量、短疗程的左氧氟沙星已在文献中被证实可用于治疗患有社区性肺炎、急性细菌性鼻窦炎、复杂尿道败血症和急性肾盂肾炎的患者，²但是，对于菌血症的治疗，该治疗策略的临床效果尚未得到证实。

台湾国立成功大学附属医院主治医师李青记副教授和我们分享了他在临床实践中使用高剂量左氧氟沙星（750毫克/天）治疗肠杆菌菌血症的经验。

1. 问：据急诊部门了解，社区性肠杆菌菌血症在当地的流行程度如何？在临床实践中，您遇到此类病例的频率有多大？
答：许多人口研究调查了社区性菌血症的总体发病率，每年发病率为每100,000人43.0到101.2人。³ 然而，针对台湾人口发表的报告并不多。依据我之前的研究，在台湾成年人口的社区性菌血症中，肺炎克雷伯氏菌和大肠杆菌 为肠杆菌科主要致病菌，分别占所有致病微生物中的13.3%至13.9%和36.5%至37.2%。^1,4

迄今为止，文献中尚未发现关于急诊科（ED）医师每日需处理菌血症的频率之流行病学研究。我认为，社区性血流感染的发生率不亚于急诊科医生每天需面对和治疗的许多急性症疾，如急性中风、急性冠状动脉症候群和严重创伤。

2. 问：目前，在台湾，尤其是医院内部，左氧氟沙星的推荐治疗方案是什么？高剂量的左氧氟沙星是否常用于治疗患有社区发病菌血症的病人？

答：根据台湾健康保险局公布的支付标准与美国感染症医学会 (IDSA)所出版的最新指引，目前左氧氟沙星的适用症包括：社区性肺炎、⁵复杂尿路感染⁶以及慢性阻塞性肺病的急性发作，⁵且常规的剂量建议为 750毫克/天。但对于治疗血流感染的最佳剂量，文献中鲜有共识。在我此前发表的研究中发现，⁷使用氟喹诺酮的作为适当经验疗法治疗社区性菌血症的患者，与第三代头孢菌素比較，两者的预后类似，但处方氟喹诺酮为适当经验疗法時，病患退烧时间较短。

此外，由于治疗效果与曲线下面积/最低抑菌浓度的比值（AUC/MIC），或者其与峰浓度/最低抑菌浓度的比值（C_max/MIC）已证实存在绝对的关联性，左氧氟沙星被认为是一种与浓度相关的杀菌型抗生素。⁸因此，我对使用高剂量左氧氟沙星作为有效的经验性抗生素以及其相关副作用的減少非常感兴趣。

3. 问：根据您的经验，与常规剂量（500毫克/天）相比，高剂量的左氧氟沙星经验疗法如何使社区发病肠杆菌杆菌血症患者受益？

答：在我以前的研究中已证实，对于治疗社区性肠杆菌科菌血症的经验性疗法，高剂量左氧氟沙星与常规剂量左氧氟沙星同样有效和安全，²并且，与常规剂量对比，高剂量治疗時其退烧速度明显更快。在我看来，这是因为左氧氟沙星是一种与浓度相关的杀菌剂型抗生素，治疗成功与AUC/MIC和C_max/MIC的提高有关，而不是与高于MIC的时间（Time Above MIC，t>MIC）有关。⁸也因为这个药物特性，文献上许多对各类感染症，使用高剂量、短疗程治疗策略的疗效才能得到了充分的验证；因此，我們才能提出此论点，施用高剂量左氧氟沙星进行经验治疗可快速退烧，如此一來，亦可以缩短静脉注射抗生素和住院的时间。

4. 问：与症状稳定的患者相比，病情严重的菌血症患者治疗是否有任何差异？指导治疗决策的因素有哪些，如，高剂量的左氧氟沙星治疗是否有益？ 

答：为了突出经验性施用氟喹诺酮对快速退烧和治疗结果的益处，我设计了倾向分数匹配分析，以克服在菌血症发病時的患者和菌血症特征在两群病患之间的差异。^2，7由于匹配時会排除部分的重症患者，故匹配后的研究人群并不足以代表整体社区性菌血症族群。所以，适当经验性施用氟喹诺酮或高剂量左氧氟沙星对于快速退烧的优点，主要集中于发病時非重症的菌血症患者。对于病危病人，有必要进行进一步的研究，以厘清这种治疗策略是否仍有益于退烧，因为，医生应当考虑氟喹诺酮类药物在重症患者身上药物动力学和血液动力学的变化。

为了能够恰当使用经验性氟喹诺酮疗法进行治疗，在临床上有必要收集当地病菌对氟喹诺酮药物的敏感性流行病学数据，快速识别感染了耐氟喹诺酮微生物患者的风险因素，或利用分子生物学测试及时检测耐氟奎诺酮的病原体。我所在的社区中，根据临床实验室标准化研究所（CLSI）2018年发布的畔病标准，左氧氟沙星对83.3%至100%的与菌血症有关的革兰氏阴性微生物⁴、96.2%的引起菌血症的链球菌，¹和80.4%至100%的肺炎菌血症的致病微生物具有活性。¹²因此，针对在社区中罹患各种感染症的成年病患，特别是血流感染者，处方左氧氟沙星作为经验性治疗是正确和合理的。

5. 问：在您的病人中，常见的左氧氟沙星造成的副作用有什么？高剂量氧氟沙星造成的副作用和常规剂量的副作用相比，有哪些差异？

答：施用左氧氟沙星的不良事件主要包括中枢神经系统相关症状⁸，如头晕、头痛、恶心等。在我此前的研究中，虽然没有针对左氧氟沙星相关的不良事件进行分析，²但与此前的许多报告一样，不但强调了高剂量、短疗程的用药策略的优点，而且不良事件的發生率並不显著^9，10，11所以学界普遍认为，由于施药疗程短，因此无论剂量高低，经历这些不良事件的患者比例都不高。

参考文献：

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2. Lee CC, et al. Clin Ther 2019;41:1996-2007.
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6. Hooton TM, et al. Clin Infect Dis 2010;50:625–663
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9. Dunbar LM, et al. Clin Infect Dis 2003;37:752-760
10. Poole M, et al. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;134:10-17
11. McGregor JC, et al. Ther Clin Risk Manag 2008;4:843-853
12. Lee CC, et al. J Infect Chemother 2018;24:53-58