喹诺酮类药物的发展和应用

2020年12月8日

教授
南京大学医学院附属金陵医院
呼吸与危重症医学科

  • 教授、主任医师、博士生导师、博士后导师
  • 美国胸科医师学会资深会员
  • 中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员
  • 中华医学会呼吸病学分会感染学组顾问
  • 江苏省医学会呼吸病学分会第七、第八届主任委员
  • 中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委
  • 海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委
  • 中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员

 

1. 问:喹诺酮类药物自上世纪80年代上市以来,经过几十年的更新迭代,已成为临床上重要的抗菌治疗武器之一,请您简要介绍一下喹诺酮类药物的发展历史?

答:喹诺酮类是一组完全由人工合成的含有萘定环结构的抗菌药物。从1962年起到现在已经成为临床最为常用的抗微生物药物之一。早期喹诺酮类以萘啶酸、吡哌酸为代表,抗菌谱仅限于革兰阴性的肠道杆菌,一般只用来治疗局部感染如尿路感染和肠道感染(主要是痢疾),现已极少使用。

从20世纪70年开始,在萘定环上加上氟原子的诺氟沙星、环丙沙星等品种相继问世,此类药物也称为氟喹诺酮类,其对革兰阴性杆菌的抗菌活性进一步增强,而且血药浓度和组织穿透力也有很大改进,这些品种开始广泛应用于包括呼吸系统感染在内的全身各系统感染的治疗。

20世纪90年代后,左氧氟沙星、莫西沙星等品种开始在临床使用,其抗菌活性增强了对革兰阳性球菌如肺炎链球菌的作用,称之为新喹诺酮类;同时,这些品种对肺炎支原体、衣原体等呼吸道致病原的抗菌活性也明显增强,在肺组织和呼吸道分泌物中的浓度明显提高。我们把这些对社区获得性肺炎(CAP)常见病原体抗菌活性强的药物(主要指莫西沙星、左氧氟沙星和吉米沙星)称之为“呼吸喹诺酮”。最近十余年,喹诺酮类药物的研发相对变缓,但也开发出了西他沙星、奈诺沙星等新一代的喹诺酮类,这些新的药物强化了对耐药的革兰阳性菌(如肠球菌、MRSA,特别是奈诺沙星)、革兰阴性菌(如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌,特别是西他沙星)的抗菌活性,并已应用于临床1

 

2. 问:喹诺酮类药物的临床应用非常广泛,说明这一大类在抗微生物药物中有独特优势,那么喹诺酮类药物在临床应用方面的优势包括哪些

答:氟喹诺酮类药物具有抗菌谱广、组织浓度高、用药方便、无需皮试等优点。以左氧氟沙星为例,它对多数革兰阴性菌,比如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌等都有较强的抗菌活性,对金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感)、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、衣原体也有抗菌作用,在呼吸科广泛用于治疗各类上、下呼吸道感染。此外,它也广泛应用在消化、泌尿生殖等各系统感染性疾病中,作为初次经验治疗和根据药敏结果针对性治疗的常用药在临床上发挥作用2。在耐药革兰阴性菌的联合治疗中,也常作为联合治疗的药物选择之一。具相关报告显示,我国喹诺酮类药物占2017年抗菌药物消耗量第一位3,至今也都保持前列,也证明了这类药物在感染治疗中的地位。

 

3. 问:前面我们提到最近十余年,喹诺酮类药物又进入了一个新的时代,那请问最新研发的喹诺酮类药物有什么特点,目前在临床应用的情况如何?

答:新一代的喹诺酮类药有西他沙星、加雷沙星、奈诺沙星等,这些药物进一步提升了抗菌活性,并且抗菌谱更广,特别是对多种耐药菌的抗菌活性获得了很大的提升。同时,不良反应的发生率进一步降低,使其安全性更好。

近年来致病菌耐药情况越来越严重,临床治疗颇为棘手,医生们很希望有更多的新的药物选择。但目前国内这类新的喹诺酮类药物的临床应用还比较少,一方面是由于新的抗微生物药物开发越来越困难,对细菌的交叉耐药日趋严重;另一方面具有鲜明特点的新的抗微生物药物并不多见,从而导致政府和医疗行政管理部门对批准价格昂贵的新药比较谨慎,而临床医生对循证医学证据尚不充分的新药的使用也较为小心。相信随着新药相关临床应用的证据不断增多,临床使用的经验不断积累,未来对新开发的喹诺酮类药物的使用会越来越多,经验也会越来越丰富。

例如,西他沙星与之前的喹诺酮类药物相比,对革兰阳性球菌,特别是金黄色葡萄球菌的抗菌活性更强,对于铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌也有更好的疗效4

因此,我认为,在呼吸系统感染的中,老年、有慢性基础性疾病(如慢阻肺、支气管扩张症等),以及耐药菌感染的患者,可以更多地从喹诺酮类新药的治疗中获益。

 

4. 问:喹诺酮类药物的临床应用覆盖了多病种多患者人群,那么在具体使用喹诺酮类药物的时候,我们需要考虑哪些因素?

答:临床医生在使用喹诺酮类药物的时候,会优先考虑安全性问题,安全是第一位的。医生会对患者的基本状况,比如年龄、营养状况、合并症等进行综合评估,然后选择合适的药物。虽然喹诺酮类药物总体上比较安全,但一般不用于儿童、孕妇以及哺乳期妇女;高龄患者和肾功能减退患者,在使用左氧氟沙星等主要经肾脏清除的氟喹诺酮类药物时,会根据其肾功能情况进行减量。在有癫痫的患者,为防止诱导癫痫发作也会尽量避免使用。喹诺酮类在罕见情况下也可能引起一些心血管副作用(如QT间期延长),因此,既往有心律失常或糖尿病,或已经使用具有类似不良反应的其他药物(如大环内脂类)的患者,也需谨慎用药。

除了安全性,耐药问题也是医生们考虑的主要因素。我国每年都会对细菌耐药情况进行监测,每家医院每年也有相关的统计。由于喹诺酮类药物的不同品种间可能存在交叉耐药,所以大肠埃希菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等对喹诺酮类耐药率高的病原菌引起的感染,应注意参考药敏结果来选择用药,铜绿假单胞菌的耐药率也在近几年增长到了15%以上,特别是院内感染,需要我们尤为注意。而CAP的主要病原菌,例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等仍对呼吸喹诺酮药物敏感,是可以按照指南作为初始经验治疗选用的2.6

 

5. 问:在考虑到上述因素之后,对于呼吸道感染性疾病来说,喹诺酮类药物的应用情况和应用策略是怎样的?

答:在呼吸系统感染性疾病中,喹诺酮类药物主要应用在CAP和HAP/VAP(医院内获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎)的治疗中,常用的喹诺酮类也以左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等为主。具体抗感染效果的好坏涉及到很多因素,抗菌药物的选择无疑是很重要的一个因素,所以我们通常会将国内外的专科协会制定的相关共识、指南作为参考标准,同时在充分评估患者疾病严重程度,充分评估可能的致病菌及其耐药危险因素的基础上,综合判定后选择最适合该患者的抗菌药物进行治疗。

比如我们临床上主要参考的是美国感染病学会和美国胸科学会(IDSA/ATS)制定的指南、欧洲呼吸病学会制定的指南,以及中华医学会呼吸病学会分会制定的中国的CAP和HAP/VAP指南。在应用指南时,并不是盲目的照抄,而是结合临床具体病人的实际情况,进行综合评定后选择药物,其中喹诺酮药物有时候应该作为一线治疗用药,有时候应该作为二线治疗用药。

IDSA/ATS在2019年发布的“成人CAP诊疗指南”中提到:对有基础疾病的门诊病人或最近使用过抗菌药物的患者,推荐单独使用左氧氟沙星或莫西沙星或β-内酰胺类与大环内酯类抗菌药物联合用药。对于需要住院的CAP患者,指南推荐的经验性治疗是单独使用喹诺酮类或β-内酰胺类加大环内酯类。当有结构性肺部疾病,如COPD或支气管扩张的患者(尤其是正在接受糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的患者),如果存在铜绿假单胞菌感染风险时,推荐使用具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类联合左氧氟沙星或环丙沙星。对于军团菌感染,IDSA/ATS指南推荐使用氟喹诺酮类或阿奇霉素7。这些推荐意见与中国指南基本类似。

对于HAP/VAP患者,抗感染药物使用更为复杂,”2018年中国成人HAP/VAP诊疗指南“中提出:应在参考本医院或本地区定期发布的HAP/VAP的致病菌组成及其药敏谱的基础上进行初始经验性治疗。其中对于喹诺酮类药物的使用,建议如果是多重耐药菌风险低的患者可选择单药治疗,但对于多重耐药高风险或危重情况时,喹诺酮类(左氧氟沙星或环丙沙星)则作为与具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺酶抑制剂合剂或碳青霉烯类联合使用的药物而发挥作用8。日本JRS指南推荐新喹诺酮西他沙星作为呼吸喹诺酮,和抗铜绿假单胞菌的一线用药9

以上是喹诺酮类药物在临床应用的推荐,虽然近年来对抗菌药物应用的控制减弱了耐药情况增加的趋势,但是喹诺酮类的耐药仍然日趋严重,FDA所关注的肌腱炎等不良反应的问题也一直存在。因此,积极推广和普及喹诺酮类的合理应用对于有效治疗呼吸系统感染非常重要,同时对喹诺酮类抗菌药物耐药机制的研究和耐药性连续监测,以及如何减少药物的不良反应等也是我们基础研究工作者需要关注并且改进的地方。总之,我们希望在临床治疗过程中,合理使用喹诺酮类抗菌药物,在充分发挥疗效的同时尽量减少耐药性的产生,使之更好地为感染性疾病患者服务。

 

参考文献:

1. 张玄,李燕明.临床药物治疗杂志,2019,17(07):17-22.

2. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中华结核和呼吸杂志 ,2009,32(9):646 654.

3. 中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告(2018)

4. 李雪,游雪甫.中国抗生素杂志,2013,38(12):893-900.

5. 徐佳骏,崔岚.中国新药杂志,2008(20):1808-1810.

6. 2019年CHINET三级医院细菌耐药监测

7. Metlay JP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7): e45-e67.

8. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)

9. 日本呼吸器官学会. 成人获得性肺炎治疗指导方针. 2017.