盛望徽教授
传染病科
内科部
国立台湾大学医学院附设医院
台北，台湾
医学系主任
医学院
国立台湾大学
台北，台湾

最近涌现的耐多药（MDR）病原体对细菌感染的治疗构成了重大挑战，也代表了全球主要关心的健康问题。¹  在感染耐多药革兰氏阴性细菌（MDR-GNB）的情况下，因治疗选项极为有限，正在进行的多项研究，都在针对治疗医院相关以及社区获得性细菌感染的耐多药病原体的新药物和联合疗法进行探索。²

盛教授分享了识别目标人群，进行针对最普遍的MDR-GNB感染联合抗菌治疗的见解，以及如何优化这些治疗手段以应对MDR菌株的快速增长。

1. 问: 革兰氏阴性菌感染出现多重耐药的情况下有哪些关键风险因素？

多重耐药革兰氏阴性细菌感染显著导致更高的发病率和死亡率，仍然是人类健康的主要威胁。MDR-GNB感染的常见风险因素包括潜在的合并症（糖尿病、肝硬化、慢性肺病、癌症、慢性肾病（包括透析））；免疫抑制（癌症化疗、类固醇使用、移植）；介入治疗（手术、血管内或导尿管、机械通气）；有广谱抗菌药物使用史或带有MDR-GNB；有重症监护室住院史，或长期住院³。

2. 问: 请说明您针对当前难以治疗的革兰氏阴性病原体（包括耐碳青霉烯类菌株）的抗菌药物选择标准（单一或联合治疗）。这些标准如何因感染类型和严重程度，或者对于高危患者（包括患有合并症或此前使用过抗生素的患者）而产生变化？

对于MDR-GNB引起的感染，抗生素选择仍然是一个重大挑战。对于GNB引起的败血症危重症患者，采取不合适的治疗可能会导致住院时间延长和费用增加。应尽快进行有效治疗，降低出现不利结果的可能性。治疗MDR-GNB感染的抗菌药物选择通常基于当地流行病学和耐药模式（医院抗菌谱）、宿主对多重耐药性的风险、感染严重程度和实验室微生物学结果。联合疗法，如β-内酰胺类加非β-内酰胺类（如氨基糖甙类、氟喹诺酮类、多粘菌素、替加环素/依拉环素）是治疗MDR-GNB（包括耐碳青霉烯类菌株）的常见方案³。此外，对于耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌引起的感染，建议使用美罗培南/法硼巴坦或头孢他啶/阿维巴坦等新型药物。对于GNB感染，现时尚未确定联合抗菌治疗是否比单药治疗更有效。我们将根据感染类型（血流感染、呼吸机相关性肺炎）、感染严重程度（败血症或感染性休克）、合并症和既往抗生素使用情况选择适当的治疗方案。

3. 问: 在符合进行联合治疗的患者中，大环内酯类+氟喹诺酮类药物对比β–内酰胺+氟喹诺酮类药物，哪个亚组更能产生反应？哪些因素决定了您在组合中选择使用氟喹诺酮类药物？

β-内酰胺类药物和氟喹诺酮类药物的联合治疗已显示可降低因铜绿假单胞菌或肺炎球菌感染（尤其是败血症、医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎）引起的重症患者的死亡率。⁴宿主严重程度和GNB感染风险、当地流行病学情况、具体医院的抗菌谱、非典型病原体（如支原体）的大环内酯类药物耐药率是决定使用氟喹诺酮类药物或大环内酯类药物联合治疗的主要因素。因此，对于重症中性粒细胞减少患者、重症监护病房患者、呼吸机相关性肺炎患者或疾病严重程度评分显著升高的脓毒症患者，建议使用β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物联合治疗。  具有抗假单胞菌活性的氟喹诺酮类药物，例如左氧氟沙星和环丙沙星，建议用于那些具有铜绿假单胞菌感染风险或病史的病人。

4. 问: 氟喹诺酮类药物联合治疗存在哪些已知挑战（例如，不同氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药性、剂量选择等）？

为治疗GNB感染而非必要地添加第二种抗生素可能会导致抗菌素耐药性、不良反应和成本增加。常见的氟喹诺酮类药物联合治疗所面临的挑战包括不同氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药、缺乏药代动力学/药效学的最佳剂量、药物相互作用或不良事件（例如与QTc延长剂同时使用可能导致心律失常）。

5. 问:  根据现有证据，还有哪些其他的酶抑制剂+β–内酰胺类/大环内酯类的联合治疗对MDR病原体有潜在的治疗前景？

新型β-内酰胺酶抑制剂联合用药，例如头孢他啶/阿维巴坦、 美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/瑞来巴坦对产生KPC或OXA-48类碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌表现出良好的活性。氨曲南/阿维巴坦可能都对产生金属β-内酰胺酶的MDR-GNB具有活性。某些耐多药肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌的菌株可能仍然对哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦敏感。

参考文献

1. Karaiskos I, et al. Front Public Health. 2019;7:151.
2. Yahav D, et al. Clin Microbiol Rev. 2020;34:e00115-20.
3. Bassetti M, et al. J Antimicrob Chemother 2021; 76 Suppl 4: iv23–iv37.
4. Tamma PD, et al. Clin Microbiol Rev. 2012; 25: 450–470.