叶枫 主任医师，博士研究生导师

广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院，呼吸内科副主任
中华医学会呼吸分会感染学组委员（第七-十届）
中国医师协会呼吸医师分会呼吸系感染工作委员会委员
中国老年医学会呼吸病学分会呼吸系统感染学术委员
中国结核防治综合质量控制专家委员会委员
中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会委员
广东省医学会呼吸分会委员会常委、感染学组组长
广东省医学会医院感染预防与控制学分会常务委员会、抗感染组组长
广东省药学会呼吸用药专家委员会副主任委员
广东省女医师协会呼吸与危重症专业委员会副主任委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会副主任委员
广东省医学会结核病学分会常务委员
广东省药事管理与药物治疗学委员会委员
广东省卫生健康委员会免疫规划专家咨询委员会委员

虽然医疗卫生条件逐年改善，但耐药细菌导致的感染给人类带来的威胁与日俱增，而抗菌药物的研发速度似乎跟不上细菌耐药的发展速度。本文对目前呼吸系统抗菌药物的耐药现状、变迁，需要特别关注的病原体和抗菌药物优化治疗策略进行概述。

1. 问: 这些年国内加强了抗菌药物的管理，但是抗菌药物的耐药现象仍然是我们需要面对的一大难题，请介绍一下目前我们呼吸系统常用抗菌药物的耐药现状和变迁情况。

社区获得性肺炎最常见培养出的病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌等，中国细菌耐药监测网（CHINET）2019年细菌耐药监测结果显示，二级医院流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌的总检出率为15.4%，高于三级医院的7.89%^(1,2)。流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率约为 60%，2005年-2019年15年的监测数据显示总体呈上升趋势，但卡他莫拉菌对阿莫西林-克拉维酸的耐药率低于5%^(1,3-6)。儿童耐青霉素肺炎链球菌的耐药率，从2006年的5.4％上升至2013年的21.9％，随后比例逐渐下降，2019年肺炎链球菌非脑脊液分离株中儿童分离株占71.7%，对青霉素的药敏试验显示青霉素中介、耐药肺炎链球菌分别为2.9%和0.5%，成人分离株的青霉素中介、耐药的比例，要略高于儿童分离株，为3.5%和1.0%，耐青霉素非脑膜炎肺炎链球菌（PRSP）对左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率仅为4.5%和0%^(1,7)。需要注意的是，不管二级还是三级医院，肺炎链球菌对大环内酯类和克拉霉素的耐药率长期保持在90%以上^(1,7)。即使是单纯门诊患者，全国细菌耐药监测网（CARSS）数据显示上述病原体的耐药率亦不容乐观。流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率从2014年的37.5%上升到2019年的55.6%，而肺炎链球菌非脑脊液分离株对红霉素的耐药率维持90%以上，克林霉素的耐药率在86.2-90.7%之间⁽⁸⁾。

而院内感染最常见的病原体，包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌，被作为重要监测的五种病原体。CHINET2005-2014年的监测数据显示，大肠埃希菌中产超广谱β内酰胺酶（ESBL） 菌株检出率保持稳定为51.7 %～55.8 %，肺炎克雷伯菌产ESBL菌株的检出率由2005年的39.1%下降至2014年的29.9%⁽⁹⁾。在上述时期内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对阿米卡星、环丙沙星、哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的耐药率总体呈下降趋势,大肠埃希菌对碳青霉烯依然保持高敏感性（97.8%），肺炎克雷伯菌美罗培南耐药株由2005年的2.9% 上升至2018年的峰值29.5%，2019年有所下降（26.8 %），2019年数据显示对替加环素和多黏菌素的耐药率分别为3.6%和1.8%⁽²⁾。铜绿假单胞菌对包括亚胺培南和美罗培南的所有受试抗菌药物的耐药率均有所下降，2019年分别为27.5%和23.5%，环丙沙星和左氧氟沙星2018年分别为18.9%和20.1%^(2,10)。鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物的耐药率明显增加，CHINET和CARSS数据显示鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药物的耐药率保持在50%以上^(11,12)，CHINET数据显示耐药率较低的头孢哌酮舒巴坦和米诺环素分别由5.4%、31.9%上升至39.6%和51.1%，2005年-2019年鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由31.0 %和39% 逐步上升至73.6%和75.1%，但不同地区耐药率差别较大^(2,12,13)，2019年分离株对替加环素和多黏菌素耐药率分别为3.6%和2.3%⁽²⁾。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的检出率由2005 年的69 %下降至2019 年的31.4 %，糖肽类药物及利奈唑胺等对MRSA仍保持很好的敏感性(100％)^(2,4-6,9)。总体上，与三级医院相比，二级医院克雷伯菌属的耐药率、对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌（CRE）和铜绿假单胞菌（CRPA）的检出率均较低，分别为25.7%、2.8%和18.4%，但耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）检出率却不低（ 47.5% ），而2019年MRSA的检出率略高，二级医院未检出万古霉素耐药的肠球菌属细菌^(1,2)。

2. 问: 有哪些病原体可能是我们呼吸系统诊疗过程中特别需要关注的？

上述病原体来源于医院内各个科室，标本类型包括呼吸道分泌物、胸腔积液、血液、尿液、脑脊液等。对于呼吸系统的诊疗，数据是否有不同？CARSS监测显示2014-2019 年肺泡灌洗液标本培养以革兰阴性菌为主，排在前5 位的细菌分别是铜绿假单胞菌（19. 1%）、鲍曼不动杆菌（16. 6%）、肺炎克雷伯菌（16. 6%）、金黄色葡萄球菌（7. 8%）和肺炎链球菌（6. 2%）⁽¹⁴⁾，前三位是引起院内获得性肺炎的常见病原体之一，而随着碳青霉烯耐药菌株的出现和流行，可选择药物有限，病死率高^(15-17)。因此目前的关注点在于多重耐药菌革兰阴性菌导致的院内获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP），尤其是耐碳青霉烯肠杆菌科细菌CRE和非发酵菌如CRAB、CRPA感染的治疗。

近年来针对耐碳青霉烯革兰阴性杆菌成功研发和在临床上应用的药物包括替加环素（对铜绿假单胞菌无效）、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦等^(18-21)。虽然随着新的、敏感药物的上市和使用，CRE仍继续在全球范围内广泛传播并呈增加趋势，尤其是CRKP对多黏菌素的耐药率呈上升趋势，欧美地区2009年至2012年肠杆菌科细菌对多黏菌素的耐药率上升至15%⁽²²⁾，欧洲的多中心数据显示CRKP对多黏菌素的耐药率高达28.3%⁽²³⁾。CRE感染给患者造成巨大的死亡威胁，系统分析显示，CRKP的总死亡率达42.14%⁽²⁴⁾。国内CHINET2011-2014年数据显示不动杆菌对多黏菌素的耐药率较低（0-6.5%），但不同医院分离的多重耐药/泛耐药（MDR/XDR）鲍曼不动杆菌对多黏菌素B的耐药率存在差异，如重庆某医院MDR鲍曼不动杆菌的耐药率为11.7%，而河南2009-2013年XDR鲍曼不动杆菌的耐药率均低于2%⁽²⁵⁾。多数国家和地区MDR和XDR鲍曼不动杆菌对多黏菌素的敏感性保持在95%以上，但部分国家如伊朗的耐药率最高达16%⁽²⁵⁾。一项多中心回顾性研究显示，MDR鲍曼不动杆菌导致的肺炎或败血症与较高的病死率显著相关⁽²⁶⁾，因此需要引起重视。

3. 问: 针对这些病原体，在抗菌药物的优化治疗策略上您有什么建议？

在选择抗菌药物治疗社区获得性肺炎时，需要注意由于大环内酯类药物对肺炎链球菌保持高耐药状态，因此仅在耐药率较低地区可考虑用于经验性抗感染治疗⁽²⁷⁾。

针对上述多重耐药革兰阴性菌的抗菌药物选择，总体原则是建立本地的抗菌药物敏感性数据，正确评估MDR细菌感染的危险因素，在怀疑为MDR革兰阴性菌感染需要经验性用药时，应避免选择高耐药的抗菌药物，同时尽快明确病原学及耐药情况，根据药敏结果及抗菌药物的最低抑菌浓度水平选择敏感药物，必要时联合治疗，可提高给药剂量、延长给药时间、联合使用吸入用药等。有条件开展治疗药物监测（TDM）的单位，可根据TDM调整给药剂量和频次。

针对上述革兰阴性菌感染的经验性治疗，在碳青霉烯类药物敏感率高的地区，碳青霉烯类药物（不包括厄他培南）仍是经验性治疗的选择药物之一⁽²⁸⁾，对于有多重耐药菌感染危险因素或死亡风险较高的患者，我国医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎诊治指南（2018版）建议可联合使用两种不同类别的抗菌药物，多黏菌素和替加环素仅用于具有XDR革兰阴性菌感染风险的患者⁽²⁹⁾。

针对多重耐药菌的目标性抗感染治疗药物的选择，不同病原体有不同的抗菌药物选择策略。如针对CRE的治疗，主要治疗药物为多黏菌素类、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦，可选的联合治疗药物有磷霉素、氨基糖苷类和碳青霉烯类药物，可选择的联合治疗方案包括含碳青霉烯类和不含碳青霉烯类方案，针对我国流行的碳青霉烯酶主要是KPC酶的特征，可选择头孢他啶/阿维巴坦⁽²⁹⁾。Meta分析显示，头孢他啶/阿维巴坦治疗革兰阴性菌感染的疗效与对照组相当⁽³⁰⁾。针对MDR铜绿假单胞菌，选择联合治疗方案，对于XDR引起的肺炎，可在静脉给药的基础上，雾化吸入氨基糖苷类、多黏菌素E，对于CRPA的治疗，可选择多黏菌素或多黏菌素为基础的联合治疗等⁽²⁹⁾。选择哌拉西林他唑巴坦时，可增加给药频次为1次/6h，持续滴注3h。新型药物西他沙星显示出对耐左氧氟沙星铜绿假单胞菌的药敏活性，可以考虑作为选择药物之一^(31,32)。对于XDR/PDR鲍曼不动杆菌，选择舒巴坦及其合剂的联合方案或多黏菌素、替加环素的联合方案，舒巴坦剂量可增至6-8 g/d，碳青霉烯类可增加剂量、延长滴注时间⁽²⁹⁾。需要注意的是，Meta分析显示相比于其他治疗方案，舒巴坦、多黏菌素和替加环素三药联合治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的临床治愈率最高，但无统计学意义，尚需要进一步验证⁽³³⁾。

对于多重耐药菌，目前有其他酶抑制剂与碳青霉烯联合的药物正处于研发当中，国内尚不可及，如亚胺培南/西司他丁钠/雷利巴坦（relabactam）、美罗培南/法硼巴坦（vaborbactam），将来有望作为可选的药物。

综上所述，目前肺炎的病原体耐药形势严峻，尤其是耐碳青霉烯革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，可选择的治疗药物有限，如替加环素（对铜绿假单胞菌无效）、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦等，病死率高，因此需要尽快明确病原学后行目标性治疗，优化抗菌药物给药方案，包括选择敏感药物、提高给药剂量、联合治疗及联合使用吸入用药等。

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