李宁教授
复旦大学附属华山医院-感染病科

社会任职
上海市临床流行病学与循证医学分会青年委员会副主任委员
中华医学会内科学分会青年委员
全国热带病学会肝病学组委员
上海市医学会肝病委员会青年委员
国家自然科学基金评审专家
《中国病毒病》杂志青年编委
Journal of Medical virology、Cell Death & Disease、Annual of Hepatology等SCI杂志审稿专家

李宁，复旦大学附属华山医院西院感染科执行主任，主任医师，硕士研究生导师。美国City of Hope National Medical Center访问学者。临床特长为感染性疾病，尤其是慢乙肝、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭等慢性肝病的临床诊治；并擅长肺部感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、中枢神经系统感染、免疫缺陷感染、不明原因发热的诊治。

自第一代喹诺酮萘啶酸1962年上市，喹诺酮已在临床应用60周年，成为临床最有价值的抗菌治疗药物之一。为了更好地了解尿路感染中喹诺酮药物的治疗地位，本次访谈我们邀请了复旦大学附属华山医院李宁教授，与大家分享喹诺酮药物在泌尿外科的临床应用。

1、喹诺酮药物在尿路感染应用的临床地位

尿路感染是临床常见问题，近30年来，其发生率增长将近30%，院内感染中1/3是尿路感染。第一代喹诺酮上市后就应用在尿路感染中，经过60年的临床应用，喹诺酮的抗感染能力有目共睹。尿路感染抗菌治疗的目的是清除病原菌，缓解尿路刺激征，防止肾功能损害，控制感染的进一步扩散。临床医生会根据感染的部位、感染的环境和患者的用药史等，对患者进行经验性治疗。如果有药敏监测结果，那会根据药敏进行目标治疗¹。

对于用药途径，原则上下尿路感染推荐口服治疗，上尿路感染严重时推荐静脉治疗。选择口服还是静脉，除了考虑疾病的严重程度，感染的部位，也要考虑选择药物的局部浓度情况，比如它的血浓度如何，尤其是尿路浓度如何²。在门急诊治疗中，抗感染治疗以口服为主，但是相对于静脉药物，口服制剂可选择的余地较少。在临床中，阿莫西林克拉维酸需要做皮试，头孢类的药物近年来耐药率较高，磷霉素氨丁三醇只是治疗下尿路感染，呋喃妥因对于上尿路感染治疗效果不佳，血浓度不高，且肾功能不全的患者无法使用。

在此背景下，经典的喹诺酮药物环丙沙星、左氧氟沙星以及新型的西他沙星，跃然成为尿路感染治疗药物中的一颗明星，是门急诊抗感染治疗中常见的药物³。 喹诺酮类药物有静脉制剂和口服制剂，口服制剂生物利用度高，药物浓度高，不需要皮试，在我国可及性强，所以应用较广。在临床应用中，有莫西沙星、奈诺沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星这五种常见药。其中，莫西沙星因为尿路浓度低，所以基本不用于尿路感染。奈诺沙星说明书中没有尿路感染的适应症。所以在尿路感染中，应用较多的是左氧氟沙星、环丙沙星和西他沙星。

环丙沙星的生物利用度低，半衰期短，一天需给药两次，但它对铜绿假单胞菌活性强⁴。左氧氟沙星安全性好，生物利用度高，但这两年存在着耐药的问题，敏感度降低。与左氧氟沙星和环丙沙星相比，西他沙星在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌还有铜绿假单胞菌、肠球菌等的敏感率高，口服利用率达96%，在尿路感染中具有很大的优势⁵。

总结来说，喹诺酮药物因其口服利用度高，抗菌谱广，针对尿路感染常见致病菌的MIC值低，在尿路感染中有比较全面的地位。

2、国内外在治疗尿路感染时喹诺酮方案选择的差异性及其原因

尿路感染的治疗以初始经验性治疗为主。在《中国泌尿系统感染诊治指南》中，喹诺酮是女性非复杂性尿路感染的一线推荐方案，复杂性尿路感染推荐喹诺酮的级别也比较高。日本尿路感染指南中对于氟喹诺酮的推荐级别也非常高⁶。但是在EAU泌尿感染指南中，对氟喹诺酮的推荐有一定的差异性，会结合耐药率、用药史、药品剂型等进行推荐，例如：非复杂性尿路感染中，膀胱炎是不推荐使用喹诺酮，肾盂肾炎则推荐口服剂型喹诺酮；对于复杂性尿路感染氟喹诺酮的地位也远不及一线⁷。各国指南的推荐存在不少差异性。

在我国，从单纯性尿路感染到复杂性尿路感染，喹诺酮类药物的地位都很高。根据不同的耐药情况，选择的优先程度不同。感染的目标治疗很重要，而目标治疗中药敏很重要，与药敏息息相关的是药物的折点。药物的折点是根据血药浓度去算的，从临床应用来说，这不利于尿路感染的治疗。因为有很多药物血药浓度不高，但是它们的尿液浓度高，所以会经常出现在药敏单子中，该药是耐药的，但实际临床却是有效的。这一情况有待于药学专家去进一步探索，根据不同部位的浓度去算药物的折点，出具针对感染部位的药敏报告。

日本的指南对喹诺酮的推荐级别很高，这得益于日本对喹诺酮的研发是非常先进的。在尿路感染的治疗中，日本也拥有丰富的经验。不管是单纯性尿路感染、复杂性膀胱炎、绝经前、轻中度的肾盂肾炎等，喹诺酮类的药物都在推荐的首位。绝经后的急性单纯性的膀胱炎，日本指南将喹诺酮类药物放在次选位置，首选药物是头孢克洛这类二代头孢菌素类。

欧洲的尿路感染指南，之所以不推荐膀胱炎使用喹诺酮不是因为其治疗效果不好，而是因为当地的耐药情况和我国不同。在欧洲，呋喃妥因、磷霉素等耐药率低，用一般的药物即可治疗，不必使用喹诺酮类的药物。

总体来说，病原学分布的差异、耐药性的差异和药物使用可及性的差异导致国内外指南在制定治疗方案时不同。在我国，大肠埃希菌产ESBLs的比例高达50%以上⁸，而澳大利亚的比例就较低。我国不同省份之间大肠埃希菌产ESBLs的比例也存在着差异。因此经验性的治疗要考虑到病原学的特征，指南的制定也要考虑到当地的病原学的特征。在药物使用方面，美国虽然喹诺酮类药物的种类多，但也有不少药物因为不良反应而退市，所以药物安全性也会影响其使用。不同国家、地区，抗菌药物使用强度的差异，也可能是原因之一。

3、新型喹诺酮西他沙星在尿路感染中的临床应用

西他沙星对于尿路感染中主要的病原菌，包括大肠埃希菌、肠杆菌中的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、奇异变形菌和肠球菌等都有较好的活性。与其他喹诺酮类药物相比，西他沙星对尿路感染常见菌的MIC₉₀最低，抗菌活性最强⁹。这一优势得益于西他沙星结构的优化，它对DNA旋转酶、拓扑异构酶Ⅳ的双靶强效抑制，不易产生耐药¹⁰。

健康成人单次空腹口服西他沙星50mg或100mg，给药后48小时内约70%的给药量以原型药物从尿中排出。西他沙星给药后尿药浓度保持在大肠埃希菌MIC⁹⁰至少5倍以上¹¹。这说明西他沙星的尿药浓度高，足以满足尿路感染的治疗。

鉴于西他沙星抗菌谱广，基本能覆盖常见的尿路感染的致病菌，抗菌活性强，尿药浓度高的特点，在如今高耐药的环境下，它可为尿路感染患者提供安全、有效的治疗方案。在门诊和住院患者中都有着非常好的应用，尤其是可以作为住院患者出院后的序贯治疗，这是确确实实造福于患者。

参考文献：

1. 尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组. 中华泌尿外科杂志, 2015, 36(4):241-244.
2. 尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组. 中华泌尿外科杂志, 2015, 36(4):245-248.
3. 中国医师协会急诊医师分会，等.中国急救医学，2020，40(11):1047-1056.
4. DK Terp, et al. Drug Intell Clin Pharm.1987,21(7-8):568-574.
5. 柴芸,等.国外医药抗生素分册.2009,30(6):264-270.
6. Japanese Association for Infectious Disease/Japanese Society of Chemotherapy, et al. J Infect Chemother. 2018;24(5):320-324.
7. G.Bonkat, et al.EAU Guidelines on urological infections.2020.
8. 胡付品,等.中国感染与化疗杂志，2014，14(5):365-374.
9. 西他沙星中国说明书
10. Zhanel GG，et al. Drugs. 2002；62(1):13-59.
11. 武晓捷,等.中国感染与化疗杂志,2018,18(04):352-359.