王竣令教授
医师兼副教授
内科部
国立成功大学附属医院
台湾

观察研究^1-4显示，使用氟喹诺酮类抗生素治疗下呼吸道感染（LRTI）和泌尿生殖道感染（GUTI）致使主动脉瘤或主动脉剥离（AA/AD）的风险增加两倍以上。⁵该发现促使美国食品药品监督管理局（FDA）⁶ 和欧洲药品管理局（EMA）⁷发布安全警告，提醒使用氟喹诺酮类抗生素的潜在风险。

王竣令教授（台湾国立成功大学附属医院医师兼副教授）分享了其对氟喹诺酮类抗生素与主动脉瘤或主动脉剥离风险之间关联的见解。

1. 问: 您最近撰写发表的一篇文章指出，潜在的感染才是主动脉瘤或主动脉剥离风险增加的原因，而非抗生素的选择。⁸感染疾病是如何与主动脉瘤或主动脉剥离的风险相关联的呢？

感染疾病与主动脉瘤或主动脉剥离风险之间的关联可作如下解释：

1. 部分 AA/AD 病例最初被误诊为疾病感染。例如，腹部主动脉瘤（AAA）可能被诊断为肾脏发炎，而胸主动脉疾病可能被诊断为肺炎。
2. 发烧或感染可能会造成压力或高血压，这反过来可能导致主动脉剥离或动脉瘤破裂。此外，一些细菌感染，如沙门氏菌或葡萄球菌感染与感染性主动脉瘤相关。  败血性栓子、种入动脉壁的细菌以及主动脉四周的感染均可能导致主动脉组织发炎。细菌可能产生蛋白酶，包括基质金属蛋白酶（MMPs）。

肺炎衣原体可能导致腹部主动脉瘤进展。最近，专家在腹部主动脉瘤组织中发现了牙龈卟啉单胞菌和变异链球菌的细菌DNA。⁹细菌可以直接与激活的血小板相互作用，使心内血栓成为细菌粘附的理想部位。

2. 问: 这些发现是否能够排除早期研究指出的使用氟喹诺酮类抗生素与AA/AD之间的因果关系^1-4？

先前的研究不包含良好的对照组，也没有考虑到感染的作用。把未施用抗生素的病人或一线抗生素（如阿莫西林）拿来对比可能会导致不公平的结果。与使用阿奇霉素的心血管安全问题的研究类似，使用更后线对比药物会发现动脉瘤或主动脉剥离风险降低，如此暗示者适应症本身会误导药物安全性的结论。¹⁰

3. 问: FDA和EMA发布安全警告对台湾使用氟喹诺酮类药物的推荐条件和准则产生了什么影响？在临床实践中，抗生素的选择发生了哪些变化？

我认为，台湾医院使用氟喹诺酮类抗生素受抗生素管理计划管制。因此，如果卫生保健工作者担心FDA的警告，他们可能会避免使用氟喹诺酮类抗生素。然而，在治疗可能患有潜在的主动脉瘤患者或马凡综合征高风险患者时，他们可能面临其他挑战。对于FDA关于主动脉撕裂风险的警告，医生应评估患者的病情，以确定是否应避免使用氟喹诺酮类抗生素。例如，对于有常见动脉硬化风险，如高血压和吸烟的患者，不会就因此避免使用氟喹诺酮类抗生素。

4. 问: 根据您的研究，临床医生在为患有AA/AD的患者或有这些疾病风险的患者开具氟喹诺酮类抗生素处方时，应采取哪些预防措施？

这项研究强调了考虑共存感染和基于真实数据的抗生素安全性的重要性。  在抗生素安全性的评估时，通过适应症混淆以及选择合适的抗生素进行比较十分重要。在可能需要氟奎诺酮类药物治疗的感染患者中，在获得进一步证据之前，主动脉撕裂不应作为禁忌症。

5. 问: 你对临床医生使用氟喹诺酮类药物有什么建议？

在中症/重症社区获得性肺炎（CAP）的情况下，特别是可能存在军团杆菌感染的问题时，呼吸性氟喹诺酮是一个很好的治疗选择。在其他没有氟喹诺酮耐药性的深革兰阴性细菌感染中，氟喹诺酮类抗生素的渗透率可能优于β-内酰胺类抗生素。在非伤寒沙门氏菌细菌感染流行地区，应在氟喹诺酮类和其他抗生素类的使用做出审慎的选择。氟喹诺酮类抗生素与主动脉瘤或主动脉剝离之间的因果关系证据不足。在沙门氏菌动脉瘤或深度感染的情况下，氟喹诺酮类抗生素仍应是首选的抗菌药物——特别是在头孢菌素治疗失败的情况下。

参考文献

1. Daneman N, et al. BMJ Open 2015;5:ee010077.
2. Lee CC, et al. JAMA Intern Med 2015;175:1839-1847.
3. Lee CC, et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:1369-1378.
4. Pasternak B, et al. BMJ 2018;360:k678.
5. Emmerson AM, Jones AM. J Antimicrob Chemother 2003;51(Suppl 1):13-20.
6. 美国食品药品监督管理局。FDA警告部分患者使用氟奎诺酮类抗生素增加主动脉血管破裂或撕裂的风险。链接： https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-increased-risk-ruptures-or-tears-aorta-blood-vessel-fluoroquinolone-antibiotics. 2020年10月30日访问。
7. 欧洲药品管理局。 药品风险评估委员会(PRAC)：2016年5月10日至13日PRAC会议纪要。 链接： https://www.ema.europa.eu/en/documents/minutes/minutes-prac-meeting-10-13-may-2016_en.pdf. 2020年10月30日访问。
8. Dong YH, et al. JAMA Intern Med 2020 Sep 8;e204192. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.4192。 预印前网络发表。
9. Michel JB, et al. Cardiovasc Res 2011;90:18-27.
10. Trifirò G, et al. CMAJ 2017;189:E560-E568.