Ton That Viet Hung医生
副院长；检验科主任
Tam Tri Da Nang医院
越南

根据抗生素耐药性调查（SOAR）——一项对主要呼吸道病原体的持续监测研究——在韩国，大环内酯类药物的敏感性相对较低，仅为20%，在其他亚洲国家（泰国、印度和新加坡）为50%至60%之间。¹亚洲耐药病原体监测网络（ANSORP）也报告称，在分离的肺炎链球菌中，也较为普遍地出现了大环内酯类耐药性。²左氧氟沙星是一种公认的呼吸道感染（RTI）治疗方案，尤其是其对一些大环内酯类耐药的呼吸道病原体具有活性。³

Tam Tri Da Nang医院副院长Ton That Viet Hung医生概括性介绍了在越南的呼吸道病原体对大环内酯类耐药的情况，并讨论了使用左氧氟沙星治疗RTI的有效性和安全性。

1. 问: 请描述越南社区获得性肺炎（CAP）的病因和流行病学情况。

在全球范围内，CAP都是引起疾病和导致死亡的主要原因。⁴CAP的临床表现各不相同——从以发热和排痰性咳嗽为特征的轻度肺炎到以呼吸窘迫和败血症为特征的严重肺炎都有。由于其广泛的临床特征，几乎所有呼吸系统疾病都包括CAP的鉴别诊断。

越南是每年CAP发生率较高的发展中国家之一，尤其是在5岁以下幼儿和65岁以上成年人中。^5,6CAP的风险因素包括：

• 年纪大（65岁及以上）

• 慢性合并症，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张、哮喘、慢性心脏病（尤其是充血性心力衰竭）、中风、糖尿病、营养不良和免疫功能低下

• 病毒性呼吸道感染

• 气道保护受损

• 过度吸烟和酗酒

• 其他生活方式因素，例如拥挤的生活条件（例如监狱、无家可归者收容所）、居住在低收入环境中以及接触环境毒素（例如溶剂、油漆和汽油）

肺炎链球菌是CAP最常见的细菌性病因。⁶其他致病病原体包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌。非典型细菌，如肺炎支原体、军团菌和肺炎衣原体，⁵呼吸道病毒，包括甲型流感和乙型流感，以及新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）也与CAP病例有关。

2. 问: 在越南，大环内酯类抗生素耐药CAP病原体的药物敏感性情况如何？

CAP的经验性治疗策略通常因病因的不断变化和耐药病原体的出现而变得复杂。肺炎链球菌长期以来一直被确定为是成人CAP最重要的致病病原体，其次是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌。⁶然而，近期的研究记录了非典型病原体引起的肺炎发病增加（例如，嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体）和革兰氏阴性菌。⁵另一个令人担忧的情况是对以前有效的抗生素产生耐药性的发生率越来越高。多重耐药（MDR；即对≥3种抗生素耐药）的肺炎链球菌病例有所增加。在肺炎链球菌中发现的最常见MDR表型对青霉素、阿奇霉素（大环内酯类）和复方磺胺甲恶唑耐药。¹

在越南，大环内酯类抗生素（阿奇霉素和克拉霉素）、阿莫西林、多西环素、呼吸道氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星和莫西沙星）作为门诊CAP患者的一线治疗药物；不推荐使用大环内酯类药物治疗CAP住院患者。

ANSORP研究表明，在亚洲，临床上肺炎链球菌分离菌株的抗生素耐药性发生率很高。²在越南（92.1%）、台湾（86%）、韩国（80.6%）、香港（76.8%）和中国（73.9%）的红霉素耐药率相对较高。抑制90%细菌生长所需红霉素的最低抑菌浓度（MIC₉₀）值为 >32 mg/L。因此，红霉素在很大程度上已被克拉霉素（一种较新的大环内酯类药物）和阿奇霉素（一种氮杂内酯类药物）所取代。然而，需要注意的是，大多数对红霉素耐药的肺炎球菌也对较新的大环内酯类和氮杂内酯类耐药。

3. 问: 在CAP治疗中，大环内酯类抗生素治疗无效后，接下来会采取什么措施？通常会使用左氧氟沙星（作为单一疗法或联合疗法使用）吗？

对于大多数诊断时病因不明的CAP患者，针对常见病原体的经验性治疗是合适的。CAP的病原体因疾病的严重程度、当地的流行病学和患者感染耐药菌的风险因素不同而有所差别。例如，除轻症CAP外，其他方面在非卧床环境中健康的患者 的潜在病原体范围是有限的，而需要住院治疗的重症CAP患者的病原体范围则会更广泛。因此，重症CAP的初始治疗方案也通常更广泛。

门诊患者抗生素治疗的选择在很大程度上取决于可用药物的安全性、潜在的药物相互作用、患者的过敏反应，以及其他一些患者特定的因素：

• 对于65岁以下其余健康情况良好，且近期未使用抗生素的患者，我们通常会开具口服阿莫西林加大环内酯类（阿奇霉素或克拉霉素）或多西环素的处方。

• 对于有严重合并症（如慢性心脏病、肺病、肾病或肝病，糖尿病、酒精依赖或免疫抑制），吸烟，且在过去三个月内使用过抗生素患者，我们建议口服缓释制剂，如阿莫西林-克拉维酸，再加上大环内酯类药物或多西环素。

• 对于不能使用β-内酰胺类药物的患者，我们选择呼吸道氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星）；对于结构性肺病患者，我们更倾向使用呼吸道氟喹诺酮类药物。

临床医生通常会确保所有患者在治疗后都有所改善，并且在停用抗生素前至少48小时不发热。如果大环内酯类药物治疗失败，我们更倾向使用氟喹诺酮类药物作为替代。

对于住院患者，一旦确信CAP是适当有效的诊断，我们就会立即开始抗生素治疗——最好是在就诊后四小时内。延迟超过四小时的抗生素治疗与死亡率增加有关。

• 对于排除怀疑为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或假单胞菌的患者，我们治疗方案会二选一：β-内酰胺类抗生素和大环内酯类抗生素联合治疗，或呼吸道氟喹诺酮类药物单药治疗。

• 对于已确认出现定殖或有假单胞菌既往感染史，且近期住院使用过静脉注射（IV）抗生素的患者，我们通常使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶和美罗培南），加上抗假单胞菌氟喹诺酮类药物（如环丙沙星和左氧氟沙星）联合治疗。

• 对于已确认定殖或有MRSA既往感染史的患者，我们会增加具有抗MRSA活性的药物，例如万古霉素和利奈唑胺。

4. 问: 在越南，高剂量和传统剂量左氧氟沙星治疗的常见适应症有哪些？两种给药方案在有效性和安全性方面是否存在差异？

左氧氟沙星是一种依赖浓度的抗菌剂，其治疗效果与生物体内的浓度-时间曲线下面积（AUC）与MIC的比值最密切相关，而不是浓度大于MIC的时间的比值。⁷此外，高峰值血浆浓度（C_max) 与MIC的比值与抗生素耐药性的出现有关。通过在增加剂量方面利用这些药效学参数，即增加C_max和AUC，可以在不影响疗效的情况下缩短治疗持续时间：

• 对于不能接受β-内酰胺和大环内酯类药物联合治疗的轻中症CAP住院患者，我们建议使用大剂量左氧氟沙星（750 mg）单药治疗5天。

• 对于患有重症CAP或需要ICU护理的住院患者，我们建议使用抗肺炎球菌β-内酰胺类药物（头孢曲松、头孢噻肟、阿莫西林-舒巴坦），加上呼吸道氟喹诺酮类药物（即左氧氟沙星）进行初始联合治疗——剂量为500 mg或750 mg，取决于患者的情况。

• 对于有假单胞菌或耐药病原体感染风险的患者，治疗应包括对这些病原体的覆盖，即哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶或美罗培南，加上抗假单胞菌氟喹诺酮类药物（环丙沙星或左氧氟沙星750 mg）。

• 对于有MRSA感染风险的患者，我们建议加用万古霉素或利奈唑胺。

值得注意的是，左氧氟沙星的两种剂量（500 mg和750 mg）在疗效和安全性方面没有差异。

5. 问: 高剂量、短疗程的左氧氟沙星是否对患有合并症的CAP患者和非重症的CAP患者有益处？您在开具这个处方时有哪些考虑？

高剂量、短疗程的左氧氟沙星疗法对患有合并症的CAP患者和非重症的CAP患者有益处。在一项多中心、随机、双盲调查中，左氧氟沙星750 mg/天，持续5天与500 mg/天，持续10天用以治疗轻症至重症CAP相比较，750 mg组的临床成功率为92.4%，500 mg组为 91.1%（95%CI -7.0–4.4）。⁸750mg和500mg组的微生物根除率分别为93.2%和92.4%。这些发现表明，左氧氟沙星750 mg/天，持续5天与500 mg/天，持续10天治疗方案同等有效，可用于治疗轻症至重症CAP。因此，可以通过增加每日剂量来提高左氧氟沙星的峰值浓度，以利用其药效学特性，同时缩短药物暴露时间和总剂量暴露时间——同时不影响左氧氟沙星在CAP治疗中的有效性和安全性。这与我们的临床实践一致，其中左氧氟沙星750 mg/天，持续5天通常用于治疗轻症至重症的CAP患者。

参考文献

1. Torumkuney D, et al. J Antimicrob Chemother 2016;71 Suppl 1:i3-i19.
2. Kim SH, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:1418-1426.
3. Anderson VR, Perry CM. Drugs 2008;68:526-565.
4. Ferreira-Coimbra J, et al. Adv Ther 2020;37:1302-1318.
5. Huong PLT, et al. BMC Public Health 2014;14:1304.
6. Takahashi K, et al. BMC Infect Dis 2013;13:296.
7. Chien SC, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:885-888.
8. Dunbar LM, et al. Clin Infect Dis 2003;37:752-760.