严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）变体的出现以及初种疫苗系列和第一剂加强针的最终疗效不断减弱，表明进行新冠疫苗第二剂加强针（即第四针）的必要性。美国食品药品监督管理局（FDA；2022年3月29日）授权50岁或以上成人以及中度/重度免疫力低下且12岁或以上的人士在接受第一剂加强针4个月后注射第二剂mRNA加强针。¹然而，就按照上述频率接种疫苗的安全性而言，目前的科学数据尚且有限 。

有证据表明，对接种新冠疫苗的犹豫原因主要在于安全考量，而非疗效。²此前公布的数据显示：（i）初种系列疫苗第二剂与第一剂疫苗相比，在21天内发生心肌炎的风险增加了；³（ii）第二剂mRNA疫苗接种后出现反应性效应（局部/全身）的风险较高⁴——有人认为这是导致脆弱人群（如老年人和免疫力低下者）对第二剂疫苗吸收率低于最佳状态的原因。因此，目前正在对第二剂mRNA疫苗加强针的安全性进行广泛研究，以填补合格人群对疫苗安全性的认识差距。

Yechezkel M及其同事最近在以色列评估了BNT162b2 mRNA新冠疫苗第二剂加强针的安全状况。²他们进行了小型前瞻性和大型回顾性队列研究，评估研究参与者在接受第二剂BNT162b2 mRNA疫苗加强针42天内的安全结果。²该研究主要目的是评估无需医疗咨询接种第二剂加强针后的不良事件，特别关注反应原性——该研究结果与第一剂加强针量的结果进行了比较。²

研究中采用了一种新的反应原性评估方法评估对前瞻性研究中的参与者（18岁或以上）在接种第一剂（n=1,785）和第二剂（n=699）加强针后进行评估。接种前42天和接种后42天，研究者利用智能手表连续7天监测生理参数，如心率、基于心率变异的压力以及日常静息心率。此外，还借助一个手机应用记录每天自我报告的局部和全身不良事件（主观测量）。²

在回顾性队列分析中，研究者从以色列第二大医疗机构收集了25万名合格受试者（年龄范围：18-104岁；中位年龄：69岁）的数据。评估接受了第一剂（n=94,169；37.7%）和第二剂（n=17,814；17.6%）加强针的参与者的医疗记录（基于Brighton Collaboration对免疫接种后不良事件的标准化案例定义），了解25种相关不良事件的发生率⁵，包括贝尔氏麻痹、横纹肌炎、心肌梗塞、心肌炎和心包炎。采用非参数百分位数引导法成对评估了疫苗接种前42天和接种后42天相关不良事件的风险差异。²

该研究的主要结果包括：²   

前瞻性队列研究

• 接种第一剂和第二剂加强针后，（i）心率：第2天（p=0.3）、第6天（p=0.89）和（ii）自我报告的反应程度（p=0.06）没有明显差异。上述发现表明，额外的加强针可能不会增加反应原性，而且不良事件仍然是温和且自限的。
  • 在‘接种前一周’（基线）期间，平均心率明显增加，这与注射第二剂加强针后头3天观察到的心率相当（p <0.0001）。
  • 平均心率在接种第二剂加强针后第2天与基线相比（平均差异为61bpm（1.07至2.16））达到峰值，到第6天时有所下降（-0.055bpm【-0.56至0.45】）。
  • 第二剂加强针注射后平均心率（61bpm）上升的临床意义不明。
• 在648名接受第二剂加强针的参与者中，436人（67%）没有报告注射后任何副作用。在报告了不良事件的人中，最常出现的反应是疲劳、头痛、肌肉疼痛、感冒和喉咙痛，并且在3天内消退。
• 第一剂加强针注射后曾报告严重反应的参与者在第二剂加强针注射后也报告了同样的反应。

回顾性队列分析

• 对比接种前42天和接种后42天的情况，第二剂加强针和第一剂加强针之间没有观察到任何不良事件的明显风险差异，包括心肌梗死（风险差异，每10,000人有25个事件【95% CI，-3.93至8.98】）和贝尔氏麻痹（-1.68个事件【-5.61至2.25】）。
• 接种第二剂加强针后没有人被诊断患有心肌炎或心包炎。

前瞻性和回顾性队列分析的结果有助于确定BNT162b2 mRNA疫苗第二剂加强针的短期安全性。²在前瞻性和回顾性研究中，接受第二剂加强针的受试者中没有出现心肌炎或心包炎的病例报告。鉴于这些数据和SARS-CoV-2感染的持续发生，第二剂加强针带来的疫苗有效性提高可能超过其安全风险，并有助于减轻脆弱人群中与新冠相关的住院和死亡风险。

参考文献

1. 美国食品药品监督管理局：辉瑞-生物新技术公司新冠疫苗授权书（重新发布）。参见：https：//www.fda.gov/media/150386/download.访问日期：2022年12月9日。
2. Yechezkel M.等。《柳叶刀呼吸医学》2022年；S2213-2600(22)00407-6。
3. Oster M. E.等。《美国医学会杂志》2022年；327：331-40。
4. Chapin-Bardales J.等。《疫苗》2021年；39：7066-73。
5. Kohl K. S.等。 Henriksen K.等（编）。患者安全进展：从研究到实施（第2卷：概念和方法论）（美国）医疗保健研究与质量管理署；2005年。