被访人简介：施毅 教授

教授、主任医师、博士生导师、博士后导师

美国胸科医师学会资深会员

中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员

中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长

江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员

中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委

海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委

中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员

1. 问：医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的定义是什么及各国指南之间的差异？

答：医院获得性肺炎（HAP）是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院48 h后新发生的肺炎。而呼吸机相关性肺炎（VAP）是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后48 h内出现的肺炎也属于VAP范畴^[1]。

既往认为HAP包括两种特殊形式，VAP和医疗护理相关性肺炎（HCAP）^[2]。HCAP的患者主要见于长期血透、居住在长期护理机构、以及与医疗机构有密切接触的人群，他们患肺炎后与社区获得性肺炎（CAP）发生耐药菌感染的危险因素和预后并不相同。随着研究深入，发现HCAP患者之间临床差别很大，介于HAP和CAP之间。因此，将HCAP完全归为HAP并不合适。近年来中美欧都放弃了这一概念，既HAP指南中不再包含HCAP^[1][3]。但日本考虑到老龄化程度高的问题，将HCAP重新命名为护理和卫生保健相关性肺炎（NHCAP），仍属于HAP的范畴^[4]。

近年来的循证医学证据进一步证实HAP和VAP在经验性治疗和临床预后方面均有明显不同，包括病情严重程度、感染病原体种类和经验性用药选择及耐药性等方面，因此，2016年版美国HAP/VAP指南首先将HAP和VAP区分开，认为是完全独立的两个群体^[3]，但中国、日本和欧洲的指南仍将VAP归为HAP的一种特殊类型^{[1][4] [5]}。

2. 问：我国医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）常见病原菌有哪些？

答：各个国家HAP和VAP病原菌存在很大不同，常见病原菌的分布及其耐药性特点随国情、患者人群、暴露于抗菌药物的情况不同而异。但总体来说VAP中耐药革兰阴性菌的比例较HAP更高。

我国HAP病原体中鲍曼不动杆菌比例非常高，而欧美国家则是铜绿假单胞菌最多。根据2018年我国大规模的HAP标本分离病原体的调查结果显示，鲍曼不动杆菌最多，占16％～36％；铜绿假单胞菌占17％～22％，金黄色葡萄球菌占9％～16％，肺炎克雷伯菌占8％～15％^[1]。金黄色葡萄球菌在二级医院和三级医院比例类似，而大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌比例高于三级医院；非发酵菌中，二级医院的铜绿假单胞菌高于三级医院，而鲍曼不动杆菌的比例略低于三级医院^[6][7]。

我国VAP病原谱构成中，鲍曼不动杆菌分离率高达36％～50％（实际感染率可能并没有那么高），其次为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，两者比例相当（分别为28％、22％）。VAP主要见于三级医院。在老年患者中（≥65岁）铜绿假单胞菌的分离率高于其他人群^[1]。

其他常见病原菌还包括：大肠埃希菌、阴沟肠杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。

3. 问： 我国医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）常见病原菌的耐药性如何？

答：临床常见的耐药细菌包括碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌（CRPA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）及碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）等。其中关键的耐药菌主要指四个阴性菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）和一个阳性菌（MRSA）。

总体来说，耐药菌的分离率VAP高于HAP，非发酵菌中耐药菌的分离比例更高。以2018年中国HAP/VAP指南与2019年中国细菌耐药监测网（China surveillance network for bacterial resistance，CHINET）来分析耐药菌的分离率，其中2018年指南数据主要指HAP，2019CHINET则包含所有标本，呼吸道标本是主要来源^[1][8]。（以下简称为指南和CHINET）

指南中CRAB的分离率约为60%～70%，而CHINET中比例高达79%。CRPA分离率则呈逐年下降的趋势，2018年指南为20%～40%，CHINET则低至23.5%。产ESBLs主要为肠杆菌科细菌，包括ESBLs-Ecoli和ESBLs-KP。指南中ESBLs-Ecoli的分离率为45%～60%，CHINET为57%，较为接近；而ESBLs-KP指南中为25%～35%，CHINET里已高达46%。MRSA分离率在2018年指南中为35%～40%，而在CHINET中为31.4%。碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌（CR-Ecoli）和肺炎克雷伯菌（CRKP）在指南中为5%～18%，而在CHINET中已高达27%^[1][8]。

根据针对常见病原菌的耐药现状，指南给出了相应高敏感药物的推荐意见。对铜绿假单胞菌， 2018年指南推荐多黏菌素、氨基糖苷类（如阿米卡星）、三代和四代头孢菌素（头孢他啶和头孢吡肟）、酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦）、喹诺酮类（左氧氟沙星和环丙沙星）、碳青霉烯类（美罗培南和亚胺培南）。其中耐药率最低的是多黏菌素，小于1%。其次是氨基糖苷类5%，但氨基糖苷类不建议单用，应与其他药物联合治疗。其他几类推荐药物的耐药率比较接近，左氧氟沙星耐药率为19%，对铜绿假单胞菌是优先选择的治疗药物之一^[1][8]。

对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，推荐的治疗药物为碳青霉烯类（敏感率82%～98%）、酶抑制剂复合制剂（敏感率80%～96%）、氨基糖苷类（敏感率90%～97%）。其中，对于大肠埃希菌，碳青霉烯类（耐药率低于3%）和酶抑制剂复合制剂（耐药率低于6%）都是合适的选择；而对于肺炎克雷伯菌，碳青霉烯类（耐药率20%～26%）、酶抑制剂复合制剂（耐药率29%～32%）、左氧氟沙星（耐药率33.4%）的耐药率均较高，耐药率比较低的主要是多黏菌素和替加环素^[1][8]。

对于嗜麦芽窄食单胞菌，高敏感药物有四环素类（米诺环素，81%～94%）、喹诺酮类（左氧氟沙星，76%～90%）、磺胺类（磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，67%～92%）。CHINET监测也有同样发现，敏感率最高的是米诺环素（93.9%），其次是左氧氟沙星（83.8%）和磺胺类（91.4%）^[1][8]。

4. 问：我国医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）经验性抗菌治疗的总原则？

答：一是抗感染治疗时机的选择：在确立HAP／VAP临床诊断后应立即采集标本进行病原学检查，及时启动经验性抗感染治疗；二是正确评估多重耐药（MDR）菌感染的危险因素：如90天内是否静脉使用抗菌药物是公认的危险因素；三是应根据患者的病情严重程度、所在医疗机构病原菌流行病学和耐药状况，以及患者耐药危险因素等综合评估并选择恰当的药物；四是在有多种药物可供选择的情况下，应同时兼顾患者的临床特征、基础疾病、器官功能状态、感染部位、药物的PK/PD特性、既往用药情况和药物过敏史等相关因素进行选择^[1]。

对于HAP中非VAP患者，根据疾病严重程度和耐药风险的不同推荐相应的药物治疗方案。对于非重症患者，如MDR菌感染低风险，可选择尽可能覆盖铜绿假单胞菌的单药治疗，包括青霉素类（哌拉西林等）、β-内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）、第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松等）、第四代头孢菌素（头孢吡肟等）、喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）、氧头孢烯类（拉氧头孢）；对于非重症但耐药风险高的患者，可根据风险程度选择单药或联合治疗。可选择β-内酰胺酶抑制剂合剂、第三、四代头孢菌素、碳青霉素烯类药物，联合喹诺酮类或氨基糖苷类（阿米卡星）；如有MRSA感染风险可联合糖肽类或利奈唑胺。对于危重患者，起始即应选择联合治疗，β-内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类药物联合喹诺酮类（比如左氧氟沙星）、氨基糖苷类；当有广泛耐药（XDR）阴性菌感染风险时联合多黏菌素、替加环素，当有MRSA感染风险时联合糖肽类或利奈唑胺^[1]。

对于VAP，根据耐药危险因素有不同的药物治疗方案。对于MDR菌感染低风险者，既可以单药又可以联合治疗，可选择青霉素类、第三四代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉素烯类、喹诺酮类（比如环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类药物（仅用于联合治疗，不建议单用）。对于MDR菌感染高风险者，可选择β-内酰胺类药物联合非β-内酰胺类进行治疗，包括β-内酰胺类酶抑制剂合剂、第三、四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉素烯类、喹诺酮类（比如左氧氟沙星）、氨基糖苷类药物，当有XDR阴性菌感染风险时联合多黏菌素、替加环素，当有MRSA感染风险时联合糖肽类、利奈唑胺^[1]。

因此，左氧氟沙星在HAP和VAP治疗中都有较为重要的作用地位。

5. 问：左氧氟沙星在医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）治疗中的地位？

答：首先，左氧氟沙星抗菌谱广。左氧氟沙星是第三代喹诺酮药物，与第一代、第二代药物相比，左氧氟沙星保留了良好的抗革兰阴性菌和除MRSA以外的抗革兰阳性菌作用（比如肺炎链球菌、肠球菌）。其次，左氧氟沙星在肺组织浓度高，能同时覆盖导致CAP的常见病原体（肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）及非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌），对青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）也具有良好的抗菌活性。因此，左氧氟沙星也是临床上经典的呼吸喹诺酮类药物之一。此外，左氧氟沙星具有良好的抗假单胞菌作用，推荐单药或与其他抗假单胞菌药物联合使用，以有效应对HAP的主要致病菌铜绿假单胞菌，对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌以及嗜麦芽窄食单胞菌等亦有一定抗菌活性^[9]。

中国指南推荐喹诺酮类作为单药或联合治疗药物，更强调使用具有抗铜绿假单胞菌的喹诺酮类药物（仅指左氧氟沙星和环丙沙星），同时不推荐氨基糖苷类用于单药治疗^[1]。

国外HAP/VAP指南（美国IDSA/ATS, 欧洲ERS, 日本JSR ）均强调在经验性治疗中需覆盖铜绿假单胞菌，均推荐左氧氟沙星单药或联合使用。指南对于HAP的各类患者，包括无死亡高风险、无MRSA风险；无死亡高风险但有MRSA风险；死亡高风险或90天内给与静脉抗菌药物的患者均有推荐左氧氟沙星治疗；指南对于需覆盖MSSA，疑似需要经验性覆盖铜绿假单胞菌的VAP患者也推荐左氧氟沙星治疗^[3][4][5]。治疗MDR的不动杆菌与绿脓杆菌，左氧氟沙星联用亚胺培南或多粘菌素可产生协同作用。¹⁰在联用左氧氟沙星可观察到缩小鲍曼不动杆菌耐药突变选择窗。¹¹

关于左氧氟沙星HAP/VAP治疗剂量和疗程推荐，国内外并不相同。国外指南推荐剂量为750mg/d^[3]，对于严重耐药菌最大剂量可增至500mg，bid，中国指南推荐剂量为500mg/d^[1]。治疗疗程依据感染病原体不同进行调整，对于肠杆科菌感染一般7~14天即可，对于非发酵菌所需疗程应更长，需要14~21天。接受合适的初始治疗后，临床反应好者可缩短其疗程,从传统的减为最短7天^[2]。

参考文献：

1. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中华结核和呼吸杂志.2018.41(4):255-280.
2. American Thoracic Society, et al. Am J Respir Crit Care Med ; 2005 ; 171 : 388 -416
3. Kalil AC, et al. Clin Infect Dis. 2016, 63(5):e61-e111.
4. Kohno S, et al. Respir Investigation. 2013, 51(2):103-26.
5. Torres A, et al. Eur Respir J. 2017, 50(3). pii: 1700582.
6. 陈宏斌, 等. 中华医院感染学杂志. 2017, 27(1):1-15
7. 张有志, 等. 上海医学. 2011, 34(6): 455-458
8. Yin D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019, 63(4). pii: e02431-18.
9. 张婴元, 等.中国感染与化疗杂志, 2009, 009(002):81-88.
10. Safarika A, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015, 34 (2): 317-23
11. 孙成春, 等. 中国药房. 2015, 26(25): 3496-3498