抗生素耐药性（ABR）是一个重大的公共卫生威胁，在地理位置和细菌种属方面存在显著差异。1 ,2 目前，关于驱动 ABR 出现和传播的因素的研究十分有限。不同的细菌可能具有不同的耐药机制、生态位和流行病学来源。因此，要了解ABR的发展和变化，研究人员需要在单个细菌种属的水平上进行研究。 以往关于国家级ABR决定性因素的研究表明，除了抗生素消耗量，ABR率与社会经济因素也有关联。3, 4 这一发现强调了需要通过控制 ABR 的传播来减轻其全球负担，而不仅仅是限制抗生素的使用。 最近，一项全球范围内的ABR动态研究通过使用抗菌药物测试领导和监测（ATLAS）系统进行多变量时空分析。该系统收集了来自不同细菌感染的临床分离菌株，以识别全球范围内 ABR 的决定性因素。5 该研究已发表在《柳叶刀-星球健康》（The Lancet Planetary Health）期刊上，旨在确定在不同国家和年份，对于人类健康具有临床意义的不同药物-细菌组合，ABR的主要决定性因素是什么。5研究采用混合效应负二项模型，分析了14 年（2006-2019 年）期间在51 个国家收集的感染样本中抗生素耐药率的纵向监测数据，目的是研究这些ABR 与潜在驱动因素之间的关联。5 该项研究共分析了来自各类感染源的 808,774 个菌株样本，这些样本涵盖了 13 种临床上重要的药物-细菌组合。5统计分析中，研究人员选择了抗生素销售额、气象和气候变量、财富和健康指标、人口密度以及旅游业等协变量作为解释因素进行了测试。通过单变量和多变量分析，研究人员可确定ABR率与所选协变量之间的关联。此外，研究人员还进行了敏感性分析，以评估潜在偏差对模型结果的影响。 研究发现，ABR模式很大程度上与所分析样本的来源国及具体药物-细菌组合有关，不同国家之间也存在明显的差异性。5 其他重要发现包括：5 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（中位耐药率为3%；四分差40.5-90.7）和耐氨基青霉素类大肠埃希菌（中位耐药率为68.0%；四分差57.7-75.9）的中位耐药率相近，但各国之间存在显著差异。 从...

COVID-19和流感爆发增加了患者危重症的风险，从而增加了严重的细菌共同感染和重叠感染的风险，1其中后者通常发生在康复阶段。2–8 截至2023年3月，我们尚未确定COVID-19和流感同时发生时的共同感染和重叠感染的具体风险因素。 中国最近的一项回顾性研究旨在填补这一知识空白。该研究分析了收治到重症监护室（ICU）的重症COVID-19（n=123）和流感（n=145）患者的人口统计学数据、临床数据和微生物学检查结果。该研究旨在描述COVID-19和流感患者中共同感染和ICU获得性重叠感染的患病率、病原分布和临床特征，并通过单变量和多变量分析确定ICU入院时的独立风险因素。9 主要研究结果包括： 在COVID-19病例中，41例（33.3%）为共同感染，54例（43.9%）为ICU获得性重叠感染。9 共同感染的COVID-19病例中，9 常见细菌为肠球菌（7.9%）、铜绿假单胞菌（7.3%）和鲍曼不动杆菌（4.9%）。 曲霉菌和念珠菌在后续真菌感染中发挥着重要作用，其中17.9%的真菌感染病例由曲霉菌引起，5.7%由念珠菌引起。 约16.6%的细菌共同感染病例涉及多重耐药菌（MDR）。 ICU获得性重叠感染的COVID-19病例中，9 鲍曼不动杆菌（22%）为主要细菌，其次是纹带棒杆菌（18.7%）、肺炎克雷伯菌（6.5%）、大肠埃希菌（4.1%）和肠球菌（4.1%）。 高达59.6%的患者出现MDR感染。 真菌感染主要由曲霉菌（13%）、念珠菌（4.1%）和根霉菌（1.6%）引起。 4.9%的患者检测到人类巨细胞病毒（CMV）感染。 在流感病例中，51例为共同感染（35.2%），76为重叠感染（52.4%）。9 共同感染的流感患者中，9 金黄色葡萄球菌（3.4%）是主要的革兰氏阳性细菌。 主要鉴定出的革兰氏阴性细菌是鲍曼不动杆菌（9.7%）、铜绿假单胞菌（6.9%）和肺炎克雷伯菌（4.1%）。 真菌感染主要是由曲霉菌属（12.4%），其次是念珠菌属（2.1%）和根霉菌属（0.7%）引起。 CMV的感染率最高，为6.2% ICU获得性重叠感染的流感患者中，9 常见的细菌包括鲍曼不动杆菌（28.3%）、铜绿假单胞菌（21.4%）、肺炎克雷伯菌（11.7%）和伯克霍尔德菌（11.7%）。 流感组的铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌的患病率显著高于COVID 19 组（分别为4% 对比3.3%，p<0.001；7.6% 对比0.8%，p=0.008；11.7% 对比2.4%，p=0.004）。 流感组的纹带棒杆菌感染较COVID-19组少（1% 对比18.7%，p<0.001）。...

泌尿道感染（UTI）中抗菌素耐药性（AMR）是导致世界范围内耐药性相关死亡的一个主要原因。1 2019年，超过26,000例死亡可直接归因于大肠杆菌的AMR——这是最常见的泌尿道病原体，其多药物耐药性（MDR）菌株ST131和ST1193限制了严重UTI的经验性治疗用药。2–4 口服环丙沙星是治疗UTI的主流方案，该药生物利用率与组织渗透性出色，能够在尿液中相对于血浆达到很高的浓度。5 对于无并发症UTI病例通常给予250毫克/12小时的剂量，6 而“高剂量”环丙沙星定义为750毫克/12小时。7 2022年，临床与实验室标准协会（CLSI）和欧洲药物敏感试验委员会（EUCAST）基于500毫克/12小时的标准剂量为环丙沙星制定了折点（细菌对抗生素治疗敏感的浓度）。7,8 尽管目前没有制定环丙沙星的泌尿专用折点，但该药口服后能在尿液中保持较高浓度，故可假设能够采用高剂量环丙沙星来有效地抑制对环丙沙星具有低水平耐药性低的尿液分离菌。5 Abbott及其同事旨在测试上述假设，使用临床分离出的环丙沙星耐药的大肠杆菌来分析不同口服剂量环丙沙星的药效动力学特征。为测定不同分离菌的环丙沙星最小抑菌浓度（MIC），他们采用微量肉汤稀释法（BMD）重复进行三次测试，再进行全基因组定序（WGS）来测定分离菌的序列型（ST）、种系发育关联性、喹诺酮耐药性决定因子和β-内酰胺酶基因。然后研究员建立了一个体外动态膀胱感染模型，该模型中包括一个新鲜的培养基储液囊，其中储存了改良合成的人工尿液，并不断流入一个含2000毫克/升环丙沙星的“肠”腔和一个“循环”腔。从“循环腔”中，再将培养基泵入16个“膀胱”腔，每个“膀胱”腔事先分别接种了10毫升大肠杆菌分离株（106 cfu/mL，相当于人类泌尿道感染中常见的总菌落计数，即200毫升尿液的菌落计数≥105 cfu/mL）。 按3日疗程给予环丙沙星（剂量分别为250毫克/天；500毫克/天；250毫克/12小时；500毫克/12小时；750毫克/12小时）。研究的主要终点是在研究结束时（72小时），通过连续稀释和琼脂平板培养测量得到的菌落密度变化。次要终点是随访后（96小时）的菌落密度变化，以及根据杀菌曲线下面积计算得出的总杀菌效果（AUBKC0–96）。研究员还评估了环丙沙星暴露（AUC0–24/MIC和Cmax/MIC）与杀菌效果之间的关系，并使用蒙特卡罗模拟计算每个环丙沙星剂量方案下达成药效目标的概率。 重要研究结果包括5： 环丙沙星MIC测试中，共收集了93种环丙沙星耐药的大肠杆菌分离株；其中15种用于在体外膀胱感染模型中与大肠杆菌ATCC 25922一起进行进一步测试。 用于额外测试的15种临床分离株的MIC范围在25至512毫克/升。这些分离株的ST呈多样性，不属于任何传播群（即所有5个大肠杆菌ST131之间的单核苷酸多态性>45）。 在MIC值≥4毫克/升的分离株上观察到parC S80I变异。 所有剂量方案中，大肠杆菌ATCC 25922（MIC 0.008毫克/升）均被彻底杀灭。 所有剂量方案中，这15种临床分离株中有6种（MIC ≥16毫克/升）在72小时几乎达到最大再生长（>1.9 Δlog10 cfu/mL）。 剩下9种临床分离株（MIC 0.25–8毫克/升）在72小时观察到的再生长情况分别为： 每天剂量250毫克和500毫克后，观察到3种分离株（MICs 4–8毫克/升）出现再生长 每12小时给药250毫克和500毫克后，观察到1种分离株（MIC 8毫克/升）出现再生长...

 在史无前例的新冠疫情发生后，全球医疗行业见证了病毒感染对公共健康各方面产生了深远并且持续的影响。其中一个关键问题是：新冠疫情是否影响侵袭性呼吸道感染的发生率和分布，尤其是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌导致的感染。这三种细菌的侵袭性非常高，经飞沫传播后可在口鼻咽定植。1,2,3在这几种细菌中，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌被认定为最具潜在致命性的菌种，因为它们具有抗生素耐药性。4 侵袭性呼吸道感染监测（IRIS）联盟成立于2020年初，包含五大州的30个国家和地区；其主要目标是调查新冠疫情期间的前2年（2020-2021年）相比新冠疫情爆发之前的2年（2018-2019年），肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌所致的侵袭性细菌感染的发生率和地理分布。1,5为研究前述病原菌，研究使用经非呼吸道传播的无乳链球菌作为对照，以评估新冠疫情期间常规疾病监测的稳定性。1 IRIS联盟提交了自2018年1月1月至2022年1月2日所收集的监测数据，在“分子分型和微生物基因组多样性公共数据库”（PubMLST）内形成专门的数据库。1为了量化新冠疫情的控制措施对四种侵袭性病原菌的影响，Shaw及其团队采用时间序列模型来评估新冠疫情前2年细菌疾病的流行病学变化，最终估算出预防病例的数量。1该联盟利用患者年龄、细菌血清类型等数据来评估流行病学模式的变化，这类变化可能影响未来的疾病流行率和疫苗策略。1 该研究的主要结果如下1： 由全部30个国家通过细菌分离和/或病例报告提供的侵袭性肺炎链球菌感染的完整病例数据。 大多数国家还提供了流感嗜血杆菌（n=24）、脑膜炎奈瑟菌（n=21）和无乳链球菌（n=9）的疾病信息。 研究共检查了116,841病例，其中76,481病例发生于疫情之前（2018–2019年），40,360病例发生于新冠疫情期间（2020–2021年）。 相比疫情前，2020–2021年的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌感染发生率大致为年度预期的一半。但是，无乳链球菌感染发生率与每年相同。 值得注意的是，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌的感染发生率在2021年末呈上升趋势。 新冠疫情期间实施的严格控制措施与侵袭性细菌感染发生率的报告之间存在关联。 2021年，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌的感染率同期上升，这与当年多个国家放宽控制措施有关。 敏感性分析证明了自回归累积移动平均（ARIMA）模型的用处，该模型估计，在新冠疫情的前2年，30个国家中成功预防的细菌感染大约有36,289例之多（95%置信区间：17,145–55,434）。 荟萃分析表明，得益于防止传染的控制措施，肺炎链球菌（风险比 [RR]：47；95%区间 [CI]：0.40–0.55）、流感嗜血杆菌（RR：0.51；95% CI：0.40–0.66）和脑膜炎奈瑟菌（RR：0.26；95% CI：0.21–0.31）造成的侵袭性疾病风险显著下降；但是无乳链球菌（RR：1.02；95% CI：0.75–1.40）的感染风险并未下降。 研究员进一步根据细菌的血清型、菌群或患者年龄将数据分类。 肺炎链球菌：2020–2021年间，所有主要血清型引起的病例数均显著减少，但2021年末血清型8、3和19A型肺炎链球菌感染突然上升。新冠疫情期间，所有年龄组的病例数下降，但关于年龄或血清型的总体疾病模式并无显著变化。 流感嗜血杆菌：除了血清型B（Hib）外，所有血清型的病例数均下降，Hib病例流行率于2020年呈现下降，但于2021年末呈上升的趋势（p<0.0001）。总体而言，Hib的病例数非常少，2021年24个国家仅报告276例，其中146个病例发生在0–4岁儿童。 脑膜炎奈瑟菌：疫情期间，所有血清型的感染病例显著减少（尤其是荚膜组W、C和Y）；按年龄分布的疾病模式并没有显著变化。 总之，本综合分析的发现揭示了新冠疫情与侵袭性呼吸道感染之间的复杂关系。我们观察到侵袭性疾病持续下降可能归因于世界范围的新冠病毒控制策略。虽然这些措施旨在控制SARS-CoV-2感染的传播，但同时也减少了其他呼吸道感染的传播。1由于成功预防了大量感染病例（~36,000），这也减轻了医疗系统在新冠疫情期间的负担。1 然而，由于微生物传播模式发生变化，和疫情期间全球定期免疫接种计划被迫中断，这也引起了免疫人口下降的问题，或者说“免疫负债”（由于没有接触常见的循环微生物，人群中存在大量易感个体），这可能在未来引起疾病爆发。1因此，必须积极监测疾病模式，优化临床实践、合理使用抗生素，快速解决侵袭性病原菌的抗生素耐药性问题。       参考文献 Shaw等，《柳叶刀数字健康》2023；S2589-7500（23）：00108-5. 《全球疾病负担2019》抗生素耐药性合作组织。《柳叶刀》2022；400：2221-48....

众所周知，新型冠状病毒感染涉及广泛的临床表现，包括严重肺炎。感染患者可能出现发热、咳嗽、疲劳和呼吸困难等症状。严重病例中，直接病毒侵入和称为“细胞因子风暴”的免疫介导反应可能导致类似脓毒症或脓毒性休克的肺部症状。1,2 相关的肺部病理变化可能反映了病毒引起的伤害、细菌二重感染（严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2感染患者的继发细菌感染），或免疫介导的内皮炎和微血栓形成。3,4 “严重急性呼吸系统综合症”（SARS）和“中东呼吸综合征”（MERS）爆发期间，研究人员证明了呼吸病毒感染和细菌及真菌二重感染之间存在相关性。5 但是，与新型冠状病毒感染相关的细菌及真菌二重感染的发病率和严重程度的数据有限。当前，通常对严重新型冠状病毒感染的患者使用的治疗是经验性抗生素，以预防或治疗细菌合并感染或二重感染。但是，细菌合并感染的真实发病率依然存在争议，尤其是在其对抗生素耐药性产生的影响。 在最近的一项回顾性分析中，Liu及其团队研究了需要气管插管治疗的新型冠状病毒的肺炎患者（n=165），这些患者于2020年3月1日至5月1日期间在美国社区医院接受系统治疗。5 在接受插管治疗时，87.3%（n=144）的患者开始接受针对潜在细菌合并感染的经验性抗生素治疗。该研究检查了入组患者的医疗记录，并对痰样本进行了细菌及真菌生长评估。5 该研究的主要目标是确定阳性培养的频率，并鉴别与阳性培养相关的风险因素和结局。另外，研究也评价了抗生素耐药性的产生时间。5 研究的重要结果包括5： 入院时，全部165例严重新型冠状病毒感染的患者已经、或在插管后的24小时内出现严重肺炎。 研究人群中，3%的患者属于居家，6.1%的患者居住于集体居住机构，43.6%的患者居住于护理设施。 患者的平均年龄为7岁，平均住院时间为19.9天。 总体死亡率为4%，其中居住于护理设施的患者的死亡率最高（80.6%）。 痰培养分析表明，在插管24小时内，45%的样本（73/165）并未显示急性细菌或真菌感染。 相反，插管1周及以上的痰培养分析显示，9%的病例（72/111）出现了病原菌的生长，其中70.8%的样本符合晚期肺炎，29.2%的样本有定殖迹象。 长时间住院和插管导致大量的新感染事件。插管后的晚期肺炎培养结果呈现多样性，其中金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是最常见的潜在病原体。 另外，31例患者中出现痰液定殖细菌，最常见的病原菌是假单胞菌属。 插管后晚期培养的样本中，约8%显示抗生素耐药性增加，主要涉及假单胞菌属、肠杆菌属或金黄色葡萄球菌。 假单胞菌属和肠杆菌属对第3代头孢霉菌素、广谱β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂以及偶尔的碳青霉烯类抗生素产生新的耐药性。 为应对敏感性数据，研究根据新出现的耐药模式适当地调整了抗生素治疗。 值得思考的是，新型冠状病毒肺炎最严重的病例呈现出类似病毒性感染的症状。 胸部X片和/或胸部CT扫描显示了毛玻璃样间质影像。 插管前或插管不久后没有脓痰，说明没有细菌生长、或恢复正常口腔菌群±真菌。 基于他们的发现，Liu及其团队5建议采用以下方案管理严重新型冠状病毒肺炎患者：（1）对病毒性感染迹象的患者给予经验性抗生素；（2）在采样时若无痰液或未发现细菌生长，则在48小时候中断经验性抗生素治疗；（3）在确定是否给予抗生素治疗和选择适当药物时，以住院时间和患者临床轨迹作为重要考虑因素（延长时间住院容易使患者发生院内致病菌感染）；及（4）定期检查新型冠状病毒感染住院患者的培养测试、抗生素的使用、和临床结局。5 总体而言，该研究强调了理解相关耐药性发展的风险因素和产生时间的重要性，以优化严重新型冠状病毒肺炎的管理中抗生素的使用，预防抗生素耐药性的产生，和改善患者结局。5     参考文献 Zhou F等，《柳叶刀》2020；395：1054-62。 Hu...

抗生素耐药性的日益普遍是全球性的医疗问题；1 有证据表明，全世界每年至少有70万人因抗生素耐药性而死亡。2 多项研究旨在（i）破译新出现的耐药病原体的耐药性机制，和（ii）制订创新策略以阻止耐药细菌菌株的持久性。 每个细菌细胞都含有一系列被称为拓扑异构酶的特殊酶，它们在DNA复制等关键细胞事件中发挥重要的作用。根据其结构、同源性和催化机理，拓扑异构酶可分为I型和II型，其依据是引入的DNA断裂类型，即单链断裂或双链断裂。3 广泛被研究的II型拓扑异构酶可以被进一步细分（基于其结构和催化周期特征）为IIA和IIB类；其中IIA类包括两种关键功能酶，即DNA回旋酶和拓扑异构酶IV。4 这些特殊酶是多种抗生素的靶点，包括一些广为人知的的抗生素，如氟喹诺酮类药物。5 有证据表明，氟喹诺酮类药物以II型拓扑异构酶及其DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过稳定酶和DNA之间的共价裂解复合物，形成对细胞具有毒性的双链断裂。6 近期有报道表明，大肠杆菌分离株由于拓扑异构酶编码基因发生突变，而可能对氟喹诺酮类药物产生耐药性。为了应对潜在的氟喹诺酮类药物耐药性，相关领域开始探索“反向抗生素”的概念。5 尼博霉素（NYB）是一类极具吸引力，被称为“反向抗生素” 的化合物，可通过靶向突变型的DNA回旋酶，选择性地抑制某些对氟喹诺酮类药物耐药的革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）的生长，而对具有氟喹诺酮类药物敏感回旋酶的野生型菌株无作用。与此同时，尼博霉素对大肠杆菌等革兰氏阴性菌种的活性尚未明确。来自俄罗斯的一组研究人员研究了尼博霉素对革兰氏阴性同源的氟喹诺酮类药物耐药和氟喹诺酮类药物敏感大肠杆菌菌株的活性，以阐明它们在对抗抗生素耐药性方面的潜力。5 该研究的主要结果包括： 具有S83L突变的氟喹诺酮类药物耐药大肠杆菌酶和氟喹诺酮类药物敏感大肠杆菌酶均被尼博霉素所抑制。5 根据反向抗生素的概念，理想情况下，尼博霉素应对氟喹诺酮类药物敏感的菌株无活性，而只对氟喹诺酮类药耐药的菌种有强效，因为它能选择性地抑制具有S83L/I GyrA（喹诺酮耐药性决定区）突变的氟喹诺酮类药耐药 DNA回旋酶。 有趣的是，该研究表明：对抗生素渗透性增强的氟喹诺酮类药敏感大肠杆菌也对尼博霉素敏感。5 此外，Shiriaev及其团队通过诱发变异证明了尼博霉素对氟喹诺酮类药耐药大肠杆菌菌株的DNA回旋酶具有“反向”抑制作用。这些发现强调了尼博霉素在治疗由革兰氏阴性病原体引起的氟喹诺酮类药耐药感染方面的广泛疗效。5 尼博霉素显著地抑制了大肠杆菌拓扑异构酶IV和DNA回旋酶（主要靶点）的活性。5 根据早期的研究，尼博霉素的可逆性已被证明只针对某些生物体（主要为革兰氏阳性物种），特别是只针对它们的回旋酶，而对拓扑异构酶IV不具影响。 除了其抗菌活性外，尼博霉素还能通过抑制人类拓扑异构酶IIα表现细胞毒性作用，表明其具有抗癌特性。 总结而言，Shiriaev及其团队强调了尼博霉素在在维持氟喹诺酮类药物抗生素治疗的疗效方面具有 “反向抗生素”的潜力，。此外，据观察，尼博霉素具有细胞毒性，为研究其在抗癌治疗中的潜在效用提供合理性依据。     参考文献 世界卫生组织：抗生素耐药性。参见：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance#:~:text=The%20main%20drivers%20of%20antimicrobial,access%20to%20quality%2C%20affordable%20medicines%2C. 访问日期：2023年6月1日。 Mancuso G等。《Pathogens》2021；12；10（10）：1310。 Bates...

2019冠状病毒病（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）引起，在全世界已导致超过680万人死亡。1 与COVID-19感染的严重症状相关的风险因素包括高龄、男性性别与合并症。2 初步报告表明合并细菌感染对COVID-19感染的整体严重性和死亡率的影响有限，但最近在《Critical Care》上发表的一项多中心回顾性队列研究对此观点提出了质疑。3 在一项研究中，Patton及其团队分析了于2020年至2022年两所机构的13,781例成年COVID-19患者的数据（阿拉巴马大学伯明翰分校 [UAB，4,075例]和奥克斯纳路易斯安那州立大学什里夫波特卫生学校[OLSH，9,706例]），以评估社区获得性合并细菌感染对COVID-19临床结局的影响。3 本研究中，合并细菌感染定义为入院后48小时内从血液培养中分离出一种病原菌。3 根据血液培养结果，研究者将患者分为以下3组：（1）确诊合并细菌感染（分离出病原菌，2.5%），（2）疑似合并细菌感染（给予2种或以上抗生素后培养结果为阴性，46%），或（3）无合并细菌感染证据（无培养，51.5%）。3 此研究采用了多元逻辑回归分析以评估COVID-19合并细菌感染的风险因素，以及合并感染对死亡率、重症监护病房（ICU）入住率和机械通气的影响。3 此研究的重要发现包括3： 与COVID-19的其他相关风险因素（如糖尿病史和肾病史）相比，社区获得性合并细菌感染是严重结局的显著风险因素，包括院内死亡率（UAB：比值比 [OR]，07；95%置信区间（CI），2.42–5.46；OLHS：OR，4.05；95% CI，2.29–6.97；两者p<0.001），ICU入住率（UAB：OR，4.47；95% CI，2.87–7.09；OLHS：OR，2.65；95% CI，2.00–3.48；两者p<0.001），和机械通气（UAB：OR，3.84；95% CI，2.21–6.12；OLHS：OR，2.75；95% CI，1.87–3.92；两者p<0.001）。 COVID-19合并细菌感染相关的死亡率（24%）比COVID-19流行前感染社区获得性细菌的住院患者的死亡率高出4倍。 入院48小时内中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高至少15与COVID-19合并细菌感染的概率上升存在相关性（UAB：OR，95；95% CI，1.21–3.07；p<0.0001；OLHS：OR，3.65；95% CI，2.66–5.05；p<0.0001）。 全身炎症反应综合征（SIRS）的3项标准与COVID-19合并细菌感染概率上升之间存在显著的相关性，包括心率超过每分钟90（UAB：OR，52；95% CI，1.02–2.40；p=0.052；OLHS：OR，1.81；95% CI，1.25–2.83；p=0.003），体温低于36°C或高于38°C （UAB：OR，2.14；95% CI，1.37–3.22；p=0.001；OLHS：OR，1.62；95% CI，1.24–2.13；p=0.001），以及白细胞计数低于4或高于12 × 103/µL（UAB：OR，3.01；95%...

目前传播的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 奥密克戎BA.1亚型变异毒株的刺突蛋白有超过30处突变，其中至少15处突变出现在作为中和抗体（NAs）主要目标的受体结合域。1近期研究表明，曾接种SARS-CoV-2疫苗或曾感染SARS-CoV-2的人群血清中的奥密克戎BA.1亚型变异毒株中和抗体低于前代毒株和其他传播中的奥密克戎毒株的中和抗体。1   BA.1的兴起可能威胁现有2019冠状病毒病(COVID-19) 疫苗的有效性，因此亟需修改预防策略。 近期推出的二价COVID-19疫苗包含提取自SARS-CoV-2原始毒株和奥密克戎BA.4/BA.5毒株的成分，能更广泛和持久地防止SARS-CoV-2奥密克戎BA.1相关的住院。2   欧洲药品管理局人用药品委员会最近声明，12岁及以上的人士可在近期内于接种单价疫苗或感染后三个月接种二价疫苗。3   Huiberts及其团队4   在最近的研究（于2022年9月26日到12月19日在荷兰进行）中评估了在接种初始系列疫苗后，接种一针或两针单价疫苗加强针的社区成年居民中，二价mRNA（信使核糖核酸）疫苗对SARS-CoV-2奥密克戎BA.1亚变型异毒株的相对有效性。在这一项持续进行的前瞻性研究（VASCO）中，研究参与者被分入两个年龄组中的一组—（1）18–59岁（人数=12,988），已接种初始系列疫苗+一针单价疫苗加强针；和（2）60–85岁，已接种初始系列疫苗+一针（人数=8,963）或两针（人数=10,591）单价疫苗加强针。4   在这两个年龄组中，42.4%（人数=5,504）和60.9%（人数=11,900）的18–59岁和60–85岁参与者分别在研究开始前一周接种二价疫苗加强针。 整体而言，与未接种二价疫苗加强针的人群相比，二价疫苗加强针的接种者年龄更高（18–59岁分组的中值年龄：51岁 对 48岁），出现病情的频次更高（18–59岁分组：26.5% 对 18.0%；60–85年龄组：41.9% 对 38.2%）。4 研究的主要结果包括4： 在研究期间，共有3,005名参与者者感染COVID-19，通过阳性SARS-CoV-2聚合酶链式反应检测或阳性自我抗原检测确诊。 与未接种1二价疫苗加强针的参与者相比，已接种该疫苗的参与者的整体SARS-CoV-2感染率更低。 SARS-CoV-2感染率在未曾感染的参与者中最高，其次为在奥密克戎出现以前感染SARS-CoV-2的参与者，而曾感染奥密克戎变异株的参与者的感染率最低。 Cox比例风险回归模型分析（根据年龄、性别、教育程度及是否存在医疗风险进行调整；整体估计按感染史进行分层）表明，针对奥密克戎1的二价疫苗接种对SARS-CoV-2感染的相对有效性在18–59岁年龄分组为31%（95%，置信区间【CI】，18–42），而在60–85岁年龄分组为14%（95%CI，3–24）。 在18–59岁的参与者中，二价疫苗加强针的整体相对有效性在曾感染奥密克戎变异株的参与者中（20%；95% CI， −7–40）低于未曾感染SARS-CoV-2的参与者（32%；95% CI，14–47）或在奥密克戎出现以前曾感染SARS-CoV-2的参与者（44%；95% CI，13–64）。 根据文献，曾感染奥密克戎变异株可提供优于二价疫苗接种的保护效果，尽管自二价疫苗接种的时间（针对未曾感染的参与者）相对短于其他参与者自感染奥密克戎变异株感染的时间。 在18–59岁参与者中，无论是否接受了二价疫苗接种，曾感染奥密克戎变异株提供的保护效果（80–83%）显著高于二价疫苗接种（未曾感染人群：37%）或于奥密克戎出现以前曾感染SARS-CoV-2（34%）。 类似地，在60–85岁年龄组参与者中，曾感染奥密克戎变异株（无论是否接接种二价疫苗）提供的相对防护效果（82%）高于仅二价疫苗接种（14%）或于奥密克戎出现以前曾感染SARS-CoV-2（43%）。...

由于奥密克戎变体及其后代亚变体的出现，新冠疫情仍然是全球关注的重大问题。1,2,3  有证据表明，目前流行的亚变体BQ.1.和BQ.1.1（从演化自奥密克戎BA.5进化而来）以及XBB和XBB.1（奥密克戎BA.2、BJ.1和BA.2.75亚系的重组体） 的流行率不断上升且尖峰 (‘S’) 突变迅速扩大对目前新冠疫苗和单克隆抗体疗法的疗效构成潜在威胁。 最近，Wang Q及其同事4  进行了一项研究，使用来自五个不同临床队列的血清评估XBB、XBB.1、BQ.1和BQ.1.1的中和潜力。前两个队列的实验对象是曾接受三剂或四剂原始新冠mRNA疫苗（分别称为“3针野生型【WT】”或“4针野生型”）的个体。4 第三个队列的实验对象是接受了三剂原始新冠mRNA疫苗和最近获批准的第四剂二价mRNA疫苗加强剂（“3针野生型+1针二价”） 的患者。4 其余两个队列的实验对象是接种疫苗后出现BA.2和BA.4或BA.5突破性感染的患者（分别称为 “BA.2突破 “和 “BA.4/5突破”）。4  使用血清中和数据建立抗原图， 展示了D614G（祖先菌株）、野生型SARS-CoV-2变体和奥密克戎亚变体之间的抗原性距离。4  此外， 研究小组构建了与每个亚变体和亚变体中发现的个别突变相对应的假病毒。该步骤旨在让研究人员了解对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1失去中和活性的血清抗体类型。4  研究结果与针对SARS-CoV-2‘S’表位的23种单克隆抗体小组进行了进一步分析，以阐明mAbs对较新亚变体的预防或治疗效果。该小组包括之前对奥密克戎表现出大量中和活性的单克隆抗体，即bebtelovimab和替沙格韦单抗tixagevimab+西加韦单抗cilgavimab（COV2-2196和COV2-2130单克隆抗体治疗组合）。4 该研究的主要结果包括：4 在 “3针野生型 “队列中，发现针对XBB、1和BQ.1 、BQ.1.1的血清中和滴度与祖先菌株D614G相比显着降低，降低了>37倍到>71倍。 相比之下，“BA.2突破”和“BA.4/5突破”队列血清的几何平均中和滴度明显较高，表明与单独接种新冠疫苗相比，SARS-CoV-2突破性感染可能与抗体反应更大有关。 尽管在所有血清中都观察到了针对2和BA.4/5的可检测滴度， 但大多数样本在测试的最低稀释度（1:100）的血清中都没有中和新的亚变体。 根据对抗原图的分析，发现1.1在抗原上与它的母株BA.4/5存在‘漂移’， 就如BA.4/5与祖先D614G存在‘漂移’一样。 每一单位的抗原漂移对应于SARS-CoV-2变体的“血清中和敏感性”的2倍差异。...

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）变体的出现以及初种疫苗系列和第一剂加强针的最终疗效不断减弱，表明进行新冠疫苗第二剂加强针（即第四针）的必要性。美国食品药品监督管理局（FDA；2022年3月29日）授权50岁或以上成人以及中度/重度免疫力低下且12岁或以上的人士在接受第一剂加强针4个月后注射第二剂mRNA加强针。1然而，就按照上述频率接种疫苗的安全性而言，目前的科学数据尚且有限 。 有证据表明，对接种新冠疫苗的犹豫原因主要在于安全考量，而非疗效。2此前公布的数据显示：（i）初种系列疫苗第二剂与第一剂疫苗相比，在21天内发生心肌炎的风险增加了；3（ii）第二剂mRNA疫苗接种后出现反应性效应（局部/全身）的风险较高4——有人认为这是导致脆弱人群（如老年人和免疫力低下者）对第二剂疫苗吸收率低于最佳状态的原因。因此，目前正在对第二剂mRNA疫苗加强针的安全性进行广泛研究，以填补合格人群对疫苗安全性的认识差距。 Yechezkel M及其同事最近在以色列评估了BNT162b2 mRNA新冠疫苗第二剂加强针的安全状况。2他们进行了小型前瞻性和大型回顾性队列研究，评估研究参与者在接受第二剂BNT162b2 mRNA疫苗加强针42天内的安全结果。2该研究主要目的是评估无需医疗咨询接种第二剂加强针后的不良事件，特别关注反应原性——该研究结果与第一剂加强针量的结果进行了比较。2 研究中采用了一种新的反应原性评估方法评估对前瞻性研究中的参与者（18岁或以上）在接种第一剂（n=1,785）和第二剂（n=699）加强针后进行评估。接种前42天和接种后42天，研究者利用智能手表连续7天监测生理参数，如心率、基于心率变异的压力以及日常静息心率。此外，还借助一个手机应用记录每天自我报告的局部和全身不良事件（主观测量）。2 在回顾性队列分析中，研究者从以色列第二大医疗机构收集了25万名合格受试者（年龄范围：18-104岁；中位年龄：69岁）的数据。评估接受了第一剂（n=94,169；37.7%）和第二剂（n=17,814；17.6%）加强针的参与者的医疗记录（基于Brighton Collaboration对免疫接种后不良事件的标准化案例定义），了解25种相关不良事件的发生率5，包括贝尔氏麻痹、横纹肌炎、心肌梗塞、心肌炎和心包炎。采用非参数百分位数引导法成对评估了疫苗接种前42天和接种后42天相关不良事件的风险差异。2 该研究的主要结果包括：2    前瞻性队列研究 接种第一剂和第二剂加强针后，（i）心率：第2天（p=0.3）、第6天（p=0.89）和（ii）自我报告的反应程度（p=0.06）没有明显差异。上述发现表明，额外的加强针可能不会增加反应原性，而且不良事件仍然是温和且自限的。 在‘接种前一周’（基线）期间，平均心率明显增加，这与注射第二剂加强针后头3天观察到的心率相当（p <0.0001）。 平均心率在接种第二剂加强针后第2天与基线相比（平均差异为61bpm（1.07至2.16））达到峰值，到第6天时有所下降（-0.055bpm【-0.56至0.45】）。 第二剂加强针注射后平均心率（61bpm）上升的临床意义不明。 在648名接受第二剂加强针的参与者中，436人（67%）没有报告注射后任何副作用。在报告了不良事件的人中，最常出现的反应是疲劳、头痛、肌肉疼痛、感冒和喉咙痛，并且在3天内消退。 第一剂加强针注射后曾报告严重反应的参与者在第二剂加强针注射后也报告了同样的反应。 回顾性队列分析 对比接种前42天和接种后42天的情况，第二剂加强针和第一剂加强针之间没有观察到任何不良事件的明显风险差异，包括心肌梗死（风险差异，每10,000人有25个事件【95% CI，-3.93至8.98】）和贝尔氏麻痹（-1.68个事件【-5.61至2.25】）。 接种第二剂加强针后没有人被诊断患有心肌炎或心包炎。 前瞻性和回顾性队列分析的结果有助于确定BNT162b2 mRNA疫苗第二剂加强针的短期安全性。2在前瞻性和回顾性研究中，接受第二剂加强针的受试者中没有出现心肌炎或心包炎的病例报告。鉴于这些数据和SARS-CoV-2感染的持续发生，第二剂加强针带来的疫苗有效性提高可能超过其安全风险，并有助于减轻脆弱人群中与新冠相关的住院和死亡风险。   参考文献 美国食品药品监督管理局：辉瑞-生物新技术公司新冠疫苗授权书（重新发布）。参见：https：//www.fda.gov/media/150386/download.访问日期：2022年12月9日。 Yechezkel M.等。《柳叶刀呼吸医学》2022年；S2213-2600(22)00407-6。...